אנא סובבו את הטלפון שלכם.
מחקר על עכברים גילה במפתיע שהחיזוקים השליליים שמקשים על הגמילה ממשככי כאבים פועלים במנגנון מוחי נפרד מהחיזוק החיובי שיצר את התלות בסם מלכתחילה.
כשאדם חש כאבים עזים בעקבות תאונה, מחלה או ניתוח, רופאיו יכולים להקל עליו בעזרת משככי כאבים. מדובר בחומרים שיכולים להפחית את הכאב ואת הסבל הנלווה אליו ולאפשר לאדם לתפקד. עם זאת לשימוש במשככי כאבים ממשפחת האופיואידים יש חיסרון מהותי: הם עלולים להוביל להתמכרות. לכן להחלטה להשתמש בהם עלולות להיות השלכות כבדות משקל.
התמכרות היא תופעה מורכבת שמשלבת שני כוחות עיקריים. מצד אחד, השימוש בסם מעורר תחושה של אופוריה, שמדרבנת את המשתמש לרצות להמשיך ליטול אותו. זהו חיזוק חיובי – מצב שבו התגובות הרצויות של גירוי גורמות למי שקיבל אותו לרצות לחוות אותו שוב ושוב. מצד שני, כשהאדם מפסיק להשתמש בסם הוא חווה תופעות לוואי לא נעימות שמסיבות לו סבל רב. זהו חיזוק שלילי, שבהשפעתו האדם ירצה להמשיך את ההתנהגות שמונעת את התחושות הלא רצויות. לכן הוא יצרוך עוד מנה של משכך הכאבים ויחסוך מעצמו את התופעות השליליות הנלוות לחסרונו.
אופיואידים להמונים
פנטניל הוא אחד ממשככי הכאבים היעילים ביותר המצויים כיום. זהו סם ממשפחת האופיואידים הסינתטיים, כלומר קבוצה של חומרים מעשה ידי אדם, הדומים במבנה הכימי שלהם ובתפקודם לחומרים מסוימים המופקים מצמח האופיום או מתוצריהם. החומרים האלה נקשרים לקולטנים המצויים בתאי עצב במוח ומשפיעים על פעולתם. הפנטניל מזכיר באופן פעולתו סמים אופיואידיים אחרים, למשל הרואין. תפקידם העיקרי של הקולטנים הללו הוא לזהות אופיואידים שקיימים במוח באופן טבעי, ולסייע לנו להתמודד עם מצבי חרדה, פחד וכאב.
הפנטניל הוא תרופה חזקה מאוד ויעילה מאוד בשיכוך כאבים עזים, וגם מעורר תחושת אופוריה עזה. השילוב של השפעה מהירה עם עוצמת הרגשות החיוביים שהוא מעורר ותופעות הלוואי הקשות שחווים כשמפסיקים להשתמש בו, יוצר סכנה גבוהה במיוחד להתמכרות.
ישנם משתמשים בפנטניל, ובמיוחד אם השימוש ממושך, שיתמכרו אליו ויחוו קשיי גמילה אם ירצו לחדול. ההתמכרות מלווה פעמים רבות בשימוש במינונים יותר ויותר גדולים, עד כדי מוות ממנת יתר. נתונים מהשנים 2017-2003 הראו שצריכה מופרזת של פנטניל הפכה בשנים האחרונות למגפה של ממש.
מנגנונים נפרדים
למרות היקפי השימוש העצומים בפנטניל, עדיין לא ברור מה בדיוק קורה במוח במהלך השימוש בו ומה מתרחש כשמנסים לחדול. חוקרים משוויץ ומצרפת השתמשו לאחרונה בכלים מדעיים מתקדמים כדי לנסות להבין את אופי הפעילות המוחית האופייני להתמכרות לפנטניל.
במחקר, שפורסם בכתב העת Nature, הזריקו לעכברים פנטניל במשך חמישה ימים, ואז נתנו להם חומר בשם נלוקסון, שמנטרל את פעולתם של אופיואידים ולכן משמש לטיפול באנשים שלקחו מנת יתר. בעקבות זאת, העכברים שהתמכרו לפנטניל חוו מחסור פתאומי בו ופיתחו קשיי גמילה. החוקרים מצאו שבעקבות מתן הפנטניל גברה הפעילות באזור הטגמנטום הגחוני (VTA) במוחות העכברים. הממצא היה צפוי, שכן מדובר באזור שמעורב בתגובת התגמול במוח ובתחושות של אופוריה.
החוקרים גילו שבמצב הזה הפנטניל מדכא את פעולתם של תאי עצב שתפקידם השגרתי הוא להפחית את הפעילות העצבית הקשורה לתחושת התגמול בטגמנטום הגחוני. כתוצאה מכך פעילות מנגנון התגמול מתעצמת. כשאספקת הפנטניל פסקה, העכברים הפגינו סימנים של קשיי גמילה, ובמוחם הופעל אזור האמיגדלה, הקשור בין השאר ללמידה של פחד ורגשות שליליים, ונראה שהפעלתו משקפת את התחושות הקשות של הגמילה.
החוקרים השתמשו בהנדסה גנטית כדי למחוק את הקולטנים לפנטניל בתאי העצב בכמה מאזורי מוחם של העכברים. כשמחקו את הקולטנים בטגמנטום הגחוני, התברר שהחיזוק החיובי שנוצר אצל העכברים בתגובה לפנטניל היה חלש יותר. למרות זאת, נמצא במפתיע שתסמיני ההתמכרות וקשיי הגמילה נותרו בעינם. נראה כי העכברים לא נהנו במיוחד מהסם, אך עדיין התמכרו אליו וחוו קשיים מהפסקת השימוש בו.
לעומת זאת, כשמחקו את הקולטנים לסם באמיגדלה, העכברים לא הפגינו קשיי גמילה. מכאן אפשר להסיק שמנגנוני החיזוק החיובי והחיזוק השלילי הם נפרדים, ומייצגים שתי מערכות שונות במוח.
חיזוקים בהפרדה
כדי לאשש את ממצאיהם ערכו החוקרים ניסויים נוספים. ראשית הם סיפקו לעכברים דוושה שלחיצה עליה דיכאה במוחם את פעילות התאים שמרסנים את תאי העצב בטגמנטום הגחוני. העכברים למדו בקלות ובמהירות ללחוץ על הדוושה, ולהתענג על התחושה הנעימה שהעניקה להם. לאחר מכן הזריקו לעכברים פנטניל. הפנטניל הביא בעצמו לדיכוי פעילות התאים, ולכן העכברים הסתפקו בתחושה הנעימה שהוא הקנה להם ולחצו פחות על הדוושה. מכאן אפשר להסיק שפנטניל אכן פועל דרך דיכוי תאי העצב שמרסנים את הטגמנטום הגחוני, ומספק לעכברים חיזוק חיובי לנטילת הסם.
כדי לאשש גם את מנגנון החיזוק השלילי הקשור לפנטניל הפעילו החוקרים למשך זמן רב את תאי העצב שמגיבים לפנטניל באמיגדלה ומעוררים תחושה שלילית. בהמשך הם סיפקו לעכברים דוושה שעצרה את פעולת התאים הללו. העכברים לחצו עליה שוב ושוב כדי להקל את הסבל שחשו בעקבות הפעילות המוחית האופיינית להתמכרות.
בשלב זה הזריקו לעכברים פנטניל, כפי שעשו בניסוי הקודם. הפנטניל עצר את פעילותם של תאי האמיגדלה ושיפר את הרגשתם של העכברים, והם אכן הפחיתו את כמות הלחיצות על הדוושה. מכאן אנו רואים שפנטניל אכן עוצר את התחושה הרעה שנובעת מפעילות האמיגדלה, וכך יוצר חיזוק שלילי שמעודד את השימוש בו.
ממצאי המחקר משנים את הדרך שבה תפסנו עד כה חיזוקים חיוביים ושליליים שמעודדים התמכרות. נראה שלא מדובר בפנים שונים של אותה תופעה, אלא במנגנונים נפרדים שקשורים לקבוצות אחרות של תאי עצב, ושהפעלתו של אחד לאו דווקא תביא להפעלת השני. בהתחשב במגמת העלייה בשימוש במשככי כאבים אופיואידיים, מחקרים כאלה עשויים להשפיע על אופן השימוש במשככי כאבים ועל פיתוח טיפולים שיעזרו בתהליך הגמילה.
המחקר הנוכחי נערך על עכברים, ונחוצים מחקרים נוספים שיבדקו בשיטות לא פולשניות אם גם לבני אדם יש הפרדה דומה בין המנגנונים האחראים לחיזוקים חיוביים ושליליים. עם זאת, כבר עכשיו יש בממצאים פתח לתקווה עבור המוני המתמכרים למשככי כאבים. ככל שנבין טוב יותר איך מוחנו פועל בתהליך ההתמכרות, יגבר הסיכוי שנוכל להקל על המכורים להיגמל.
מאת: טל פישר
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
