פסיכוקרדיולוגיה

סימפטומים של דיכאון וחרדה שכיחים מאוד בקרב חולי לב. לעתים, הרופא המטפל ואף החולה והסובבים אותו סבורים כי התפתחות סימפטומים והפרעות דיכאון וחרדה אצל חולה הלב היא מהלך צפוי וטבעי. לאחרונה נמצא כי דיכאון מהווה גורם סיכון משמעותי להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות ואף לתחלואה ותמותה מוגברים אחרי אירועים לבביים חדים. בשנים האחרונות הולכים ומתרבים הפרסומים בספרות המדעית, העוסקים בנושא בין-תחומי חדש – פסיכוקרדיולוגיה. דיסציפלינה זו עוסקת בקשר שבין דיכאון וחרדה למחלות לב, ונחקרים בה המנגנונים והתהליכים הביו-פסיכו-סוציאליים, אשר מכוונים לפיתוח ולשילוב של גישות טיפוליות מיטביות. למרות הנטייה הגוברת להתמחות-יתר ברפואה, תחום חדש זה מייצג גישה אינטגרטיבית, השואבת את מקורותיה מן הפסיכולוגיה, הפסיכיאטריה הביולוגית והקרדיולוגיה כאחד, גישה המחזקת את חשיבות התפיסה הפסיכוסומטית ברפואה, שזוכה לעדנה מחודשת לאחרונה. המאמר סוקר את האפידמיולוגיה, ההיפותזות הנוגעות לאטיופתולוגיה וגישות טיפוליות.

העדות השיטתית הראשונה שקושרת דיכאון לתמותה, פורסמה כבר ב-1937 ע"י Malzberg, אשר בחן את התמותה במערכת בתי החולים של ניו יורק ביחס לאוכלוסייה הכללית. במחקר חלוצי זה, שנמשך 3 שנים, נמצא כי שיעורי התמותה בקרב חולים שסבלו ממלנכוליה, לעומת האוכלוסייה הכללית, גבוהים פי 6-7 בערך. יתרה מכך, בקרב חולי המלנכוליה, מחלת לב הייתה קשורה בכמעט 40% ממקרי התמותה. שיעור זה של מחלת לב בקרב חולי הדיכאון היה גבוה פי 8 משיעורו באוכלוסייה הכללית (1). יש לציין כי למרות הממצאים המפתיעים האלו, הנושא לא עלה לחזית הפעילות הרפואית מסיבות היסטוריות.

בסוף שנות ה-70 החל עניין מחודש בנושא. אחד המחקרים המרשימים בוצע ע"י  Weekeוחבורתו בדנמרק, שבחן רישומי חולים בדיכאון מג'ורי או ביפולרי בין השנים 1974-8 (2). נסקרו כ-6,000 חולים במשך 5 שנים ונבדקו כל הסיבות למוות מסיבות טבעיות. נמצאה עלייה של 50% בתמותה מסיבה קרדיאלית. מחקר זה העלה חשש שמא כניסת התרופות נוגדות-הדיכאון הטרי-ציקליות, אשר להן תופעות לוואי קרדיאליות, קשורה לתוצאה זו. אך הספרות המדעית מראה שהתמותה יורדת ולא עולה. Weeke וחבו' הגדילו לעשות ומצאו כי אמנם הסיכון לתמותה קרדיווסקולרית גבוה במצב של דיכאון, אבל סיכון זה דווקא פחת מאז הוחל השימוש בתרופות נוגדות-דיכאון. בשנות ה-80 וה-90 של המאה הקודמת נמצאו תימוכין לקשר שבין דיכאון לתחלואה ותמותה קרדיאליות מוגברות, במחקרים שכללו אלפי אנשים ותקופות מעקב ממושכות.
        
למחקרים הבוחנים שאלות קליניות במסגרות בתי חולים יש מגבלות עקב הטיות הנובעות מהקריטריונים של בחירת החולים, עוצמת המחלה, השפעות הסביבה וכו'. לכן, בסקירות בקהילה, מוצאים עדיין תמותה קרידאלית מוגברת בחולים עם דיכאון (פי 1.5-2). יתרה מזאת, ישנן עדויות כי לחולים בדיכאון גורמי סיכון למחלת לב כלילית. למשל, שכיחות העישון גבוהה יותר בקרב חולי דיכאון. לכן, הועלתה ההשערה שמא הקשר בין דיכאון לתמותה הוא בסה"כ עקב הגורם המערפל של העישון. סוגיה זו נפתרה ב-National Health Examination Follow-up Study  (3). במחקר שנמשך 12.5 שנים עקבו אחר 3,000 מבוגרים מעל גיל 45, ללא מחלה גופנית בתחילת המעקב. נמצא כי אחרי סילוק השפעת העישון וגורמי סיכון אחרים למחלות לב, דיכאון כרוני בתחילת תקופת המעקב ניבא עלייה בשכיחות מחלות לב איסכמיות קטלניות ולא-קטלניות. למרות זאת, הדעה שמחלה פסיכיאטרית כמו דיכאון מג'ורי מעלה את הסיכון להתפתחות מחלת לב איסכמית, עדיין שנויה במחלוקת ולעתים "מוסברת" אינטואיטיבית באמצעות ההיפותיזה כי לחולים עם הפרעות פסיכיאטריות, גורמי סיכון אחרים להתפתחות מחלת לב.

פורסמו כ-15 עבודות פרוספקטיביות שבחנו את סוגיית הדיכאון כגורם המעלה סיכון למחלות קרדיווסקולריות. בעבודות אלו הוכללו גורמי סיכון נוספים (יל"ד, היפרכולסטרולמיה, עישון, היעדר פעילות גופנית). כמעט כל המחקרים האחרונים מצביעים על עלייה בתחלואה ובתמותה הקרדיאלית בחולים עם סימפטומים דיכאוניים או דיכאון מג'ורי. מתוכן עולה כי דיכאון הוא גורם סיכון בלתי תלוי בהתפתחות הפתופיסיולוגית של מחלות קרדיווסקולריות ואינו תגובה משנית למחלה הקרדיאלית.

סוגיה חשובה נוספת קשורה בהשפעת דיכאון על חולים עם מחלת לב קיימת. ב-1988 דווח לראשונה ע"י Carney וחבו' כי חולי לב העוברים צינתור כלילי ואשר היו בדיכאון מג'ורי, נמצאו בסיכון גבוה יותר להתקף לב, לניתוח לב או למוות תוך 12 חודשים, ביחס לאלו שלא סבלו מדיכאון מג'ורי (4). ב-1990 דיווחוAhern  וחבו' כי חולים אחרי התקף לב ועם הפרעות קצב קלות עד בינוניות, נמצאו בסיכון גבוה יותר לתמותה בשנה העוקבת, אם סבלו מדיכאון אחרי התקף לב. אם כן, מחקרים מצביעים על השפעתו החזקה של דיכאון מג'ורי על מידת ההישרדות במחלות לב איסכמיות (5).

 ב-1991 דיווחה Frasure-Smith וחבו' כי גברים עם רמת חרדה ודיכאון גבוהים אחרי התקף לב נמצאו בסיכון מוגבר למות מסיבות קרדיאליות תוך 5 השנים העוקבות. התברר כי לא רק לדיכאון מג'ורי יש השפעה שלילית על הפרוגנוזה, אלא די בכך שיהיו סימפטומים מוגברים של דיכאון כדי להגביר תמותה במהלך השנה העוקבת שאחרי אוטם. יתרה מזו, אחרי 18 חודשים, מי שהיו להם רק ערכים בינוניים בסולם הקליני המודד עוצמת דיכאון, נמצאו בסיכון דומה לזה של מי שסבלו מדיכאון מג'ורי. ב-2 קבוצות חולים אלו הסיכון לתמותה היה גבוה פי 3-4 מאשר אצל חולים ללא סימפטומים של דיכאון. הסיכון נותר בעינו גם כאשר בוצעה הערכה למדדי תמותה אחרים באוכלוסיית החולים (אוטם קודם, דרגת אי-ספיקת הלב, תדירות הפעימות החדריות המוקדמות) (6,7).

מבחינה אפידמיולוגית, במחקרים המוקדמים השכיחות המדווחת של דיכאון בקרב חולי לב הייתה  18%-60%. המחקרים המאוחרים יותר מצביעים על שכיחות יציבה יותר של 16%-23%, זאת למרות חולשות מתודולוגיות בחלק מהמחקרים (סולמות אבחון שונים, מועדי אבחון, אוכלוסיות נבדקים שונות, סטאטוס רפואי בזמן אשפוז, סוגי מחלות לב ועוד). יש להדגיש כי למרות שחומרת המחלה הגופנית היא אחד המשתנים החשובים ביותר הקשורים בדיכאון בחולים עם מחלות גופניות אחרות, מחקרים בחולי לב אינם מצביעים על שכיחות גבוהה יותר של דיכאון בקרב חולי לב עם מחלה קרדיאלית מתקדמת או עם חומרה גבוהה יותר של מוגבלות.

ביחס לאישיות מסוג A (המאפיינת את האדם השאפתן, המתוח והתחרותי (- ב-1987 בוצעה מטה-אנליזה שכללה 55 מחקרים בנושא הקשר בין אישיות למחלות קרדיווסקולריות. הקשר נמצא חלש, אך מעניין שהם דיווחו על קשר עם דיכאון.

התפתחות הפסיכיאטריה הביולוגית מצביעה על שורה של הפרעות נוירו-כימיות, נוירו-אנדוקריניות ונוירו-אנטומיות בדיכאון. חלקן יכולות לספק הסבר אתיופתולוגי להתפתחות מחלות לב במצבי דיכאון.

• פעילות-יתר סימפטו-אדרנלית
• ירידה בשונות בקצב הלב
• אי-יציבות מיוקרדיאלית ואיסכמיה בתגובה למתח מנטלי
• הפרעות בפעילות טסיות הדם
• הפרעות בפעילות מערכת החיסון

ישנם 2 מרכיבים עיקריים בתגובה ל-fight or flight (תיאוריית החירום לגרסת Walter Cannon):

1. ציר ה-HPA (היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל)
2. המערכת הסימפטו-אדרנלית.

1. בתגובה למתח, הנוירונים בהיפותלמוס המכילים ומפרישים  (Corticotropin Releasing Factor) CRF, משרים ייצור והפרשה של ACTH (Adrenocorticotropin Hormone), ביתא אנדורפין, ותוצרים של  (Proopiomelanocortin) POMCמההיפופיזה הקדמית. במצב של דיכאון מג'ורי ציר ה-HPA פעיל ביותר. כלומר, נמצאו רמות CRF גבוהות בנוזל המוחי-שדרתי, השטחה של תגובת ACTH במתן CRF, היעדר דיכוי של הפרשת קורטיזול במתן דקסמתזון, והגדלת בלוטות ההיפופיזה והאדרנל. כמו כן, חלה עלייה במספר הנוירונים ההיפותלמיים המכילים CRF.

ידוע כי מתן קורטיקוסטרואידים משרה יתר-שומן בדם ויתר-לחץ דם. יתרה מזו, סטרואידים קשורים בפגיעה באנדותל של כלי הדם, באינתימה, ומונעים ריפוי נורמלי. ואכן נמצא כי רמות גבוהות של קורטיזול בשעות הבוקר הן קורלטיביות באופן משמעותי עם מחלה קורונרית קשה בגברים צעירים ובגיל הביניים.

2. בקרב חולים רבים עם דיכאון מג'ורי קיימת הפרעה במערכת הסימפטו-אדרנלית, שמורכבת מהמדולה האדרנלית ומערכת העצבים הסימפטטית. הנוירונים ההיפותלמיים המכילים CRF מגרים מרכזים אוטונומיים הקשורים לפעילות סימפטטית וקשורים בבקרה ושחרור של קתכולאמינים. ערור המערכת הזאת מתרחש בזמן פעילות גופנית, איסכמיה קורונרית, אס"ק לב ולחץ מנטלי (אפינפרין מהמדולה האדרנלית ונוראפינפרין ממערכת העצבים הסימפטטית ומהמדולה, גם כן).

בדיכאון מג'ורי נמצאה עלייה בנוראפינפרין בפלסמה וזו גבוהה במיוחד במצב של מלנכוליה. פעילות-היתר הסימפטו-אדרנלית תורמת לסיכון למחלות קרדיווסקולריות, דרך השפעותיה על הלב, על כלי הדם ועל הטסיות.

ירידה ברמת ה-HRV מצביעה על הפרעה בפעילות מערכת העצבים האוטונומית   Autonomic Nervous System) ANS) ומעלה הסבר אפשרי נוסף בנוגע להישרדות הנמוכה של חולים עם דיכאון מג'ורי. ההיפותיזה הזאת הגיעה מהקרדיולוגיה. בשנות ה-80 נמצא כי ירידה ב-HRV אחרי אוטם שריר הלב מהווה גורם פרוגנוסטי לתמותה מוגברת. הרעיון הוא שירידת הבקרה הווגלית ועליית הבקרה הסימפטטית, מורידה את הסף להופעת אריתמיות קטלניות. ממצא זה אושר גם בניסויים בבעלי חיים. מאחר שדיכאון כרוך בתמותה מוגברת, ההיפותזה של הפרעה בפעילות האוטונומית יכולה לסייע בהבנת האתיופתולוגיה של תמותה קרדיאלית מוגברת במצבי דיכאון בקרב אנשים עם לב בריא.

בעבודות שמדדו את השונות בקצב הלב בחולים עם דיכאון מג'ורי, נמצאה ירידה ברמת ה-HRV. כ-50 עבודות פורסמו בנושא ותוצאותיהן אינן מכריעות. הסיבה לכך הינה כשלים מתודולוגיים (תרופות טרי-ציקליות, תחלואה נוספת, cross-sectional design, ועוד).

קיימות מספר גישות להערכת ה-HRV. בגישה המסורתית אנו מוצאים 2 שיטות עיקריות: ה-time domain, שבה מחשבים משתנים סטטיסטיים של קצב הלב, וה-frequency domain שמאפשרת לגלות את התרומות של 2 הזרועות של ה-ANS (הוגלית והסימפטטית). רק מחקר אחד הדגים נרמול של ה- HRV בחולים עם דיכאון מג'ורי אחרי טיפול נוגד דיכאון (8).

במחקר משותף שנערך על ידי ביה"ח גהה ומכון הלב בביה"ח בלינסון, נמצאה עלייה משמעותית ב- HRV בחולים שטופלו בנזעי חשמל (9,10 ). במחקר זה נמצאה עלייה משמעותית במידת הבקרה הווגלית, שיש לה אפקט הגנתי על הלב מהפרעות קצב, וירידה בבקרה הסימפטטית.

בעבודה נוספת, שנערכה גם היא בבי"ח גהה, נעשה לראשונה שימוש במדד מתחום הקרדיולוגיה – QT Dispersion, בקבוצת חולים עם דיכאון מג'ורי וללא מחלות גופניות, לעומת נבדקים בריאים. מדד זה, שניתן לחשבו מתוך תרשים האק"ג, מודד את הדיספרסיה של הרפולריזציה החדרית. ערכים גבוהים של מדד זה מצביעים על סיכון מוגבר להפרעות קצב קטלניות. מדד זה מושפע ממספר גורמים הכוללים פגיעה בשריר הלב (כמו בחולים אחרי אוטם שריר הלב) ומהפעילות של מערכת העצבים האוטונומית, קרי פעילות וגלית נמוכה וסימפטטית גבוהה. גם כאן מצאנו ערכים גבוהים משמעותית בקרב חולי דיכאון ביחס לקבוצת הבקרה. יתרה מזו, ערכים אלו היו בתחום הערכים המדווחים בספרות הקרדיאלית עבור חולים קרדיאלים שבסיכון (11).
 
במחקר נוסף, שבוצע בשיתוף פעולה עם יחידת ההשתלות לב-ריאה בבי"ח בלינסון, עם ד"ר דני ערבות, חישבנו את מדדי ה-HRV בחולים בריאים גופנית עם דיכאון מג'ורי, לעומת מושתלי לב ללא מחלה פסיכיאטרית, ולעומת נבדקים בריאים. ציפינו שמדדי ה-HRV של החולים שבדיכאון ינועו בין אלו של מושתלי הלב, שאצלם המדדים האלו נמוכים בגלל שהחיווט הנוירונלי האוטונומי ללב מנותק, לבין הנבדקים הבריאים. למעשה, ההיגיון המנחה היה שהלב המושתל הוא פרדיגמה ל-denervated heart. להפתעתנו, מדדי ה-HRV של המושתלים והחולים עם ( Major Depressive Disorder) MDD. לא היו שונים סטטיסטית זה מזה, ושניהם היו נמוכים משמעותית מאלו של הנבדקים הבריאים (12). יש לציין, כי בחלק ממחקרים אלו ובאחרים, שולבה שיטה חדשנית להערכת ה-HRV, המבוססת על עקרונות תורת הכאוס (חקר מערכות שאינן ניתנות לניבוי) , בנוסף לגישות האנליזה המסורתיות.

אם כן, העבודות שלנו, המתווספות למחקרים קודמים, מצביעות באופן ברור על  cardiac autonomic imbalance . מכאן שהאתיופתולוגיה של תמותה קרדיאלית מוגברת בחולים עם MDD, כרוכה ככל הנראה בפעילות וגלית נמוכה, שמצידה מורידה את הסף להפרעות קצב קטלניות. כמו כן, בחולים עם מחלה קורונרית שנמצאים בדיכאון, ה-HRV נמוכה באופן משמעותי מאשר בחולים קורונרים שאינם סובלים מדיכאון.

Jiang וחבו' (JAMA 1996) שעקבו אחר 126 חולים עם מחלת לב כלילית במשך 5 שנים, הדגימו את השפעת הלחץ המנטלי על איסכמיית שריר הלב. נמצא כי לחץ מנטלי קשור באופן מובהק באירועים קרדיאליים פטאליים ולא פטאליים, ללא תלות בגיל, במקטע פליטה ובאוטם בשריר הלב בעבר (13). ההשערה היא כי לחץ פסיכולוגי מוריד את הסף לפרפור חדרים, שהיא הפרעת הקצב המובילה כגורם התמותה השכיח ביותר בחולים קורונריים. גם כאן, ההשערה קשורה בפעילות וגלית, שיש לה אפקט אנטי-אריתמי. מחקרים נוספים מצביעים על עלייה בפעילות החדרית האקטופית, תחת לחץ מנטלי, ומכאן גם על סיכון מוגבר לפרפור חדרים. בחולים עם מחלת לב כלילית לחץ מנטלי מפחית את תנועתיות הלב ואת מקטע הפליטה של חדר שמאל. נמצא כי איסכמיה עקב לחץ מנטלי הייתה "שקטה" ב-83% מהחולים עם הפרעות בהתכווצות הלב והופיעה בקצבי לב נמוכים מאשר איסכמיה עקב מאמץ גופני. נאום שבו אלמנטים אמוציונליים מעלה הפרעות בהתכווצות הלב יותר מאשר מאמץ קוגניטיבי הגורם ללחץ מנטלי ללא מרכיב אמוציונלי. עוצמת הפגיעה בהתכווצות שריר הלב כתוצאה מנאום הייתה דומה לזו של מאמץ פיסי. בעבודה בה נבחנו שינויי מקטעי ST מרישומי הולטר של חולים במחלת לב כלילית, נמצא כי בקרב אלו מתוכם שחוו לחץ מנטלי, היו יותר אירועי איסכמיה "שקטה" (ללא כאבים).
 
Frasure-Smith וחבו' טוענים שדיכאון מחמיר פרוגנוזה אחרי אוטם בשריר הלב באמצעות מנגנון אחר – פעימות חדריות מוקדמות (VPBs – Ventricular Premature Beats) (7). הם מצאו כי הסיכון למוות פתאומי שהיה קשור בדיכאון, היה מרבי בקרב חולים עם 10 או יותר VPBs לשעה – 60% מחולים אלו נפטרו תוך 18 חודשים. זה מצביע על תפקיד אפשרי של הפרעת קצב כמקשרת בין הסתמנות דיכאונית למוות פתאומי. בחולים אחרי אוטם בשריר הלב ועם VPBs, שלא היו בדיכאון, התמותה הייתה נמוכה גם כאשר מקטע הפליטה של חדר שמאל של הלב היה נמוך. לכן, ניתן לשער כי הערך הפרוגנוסטי של VPBs יכול להיות קשור יותר לדיכאון מאשר ל-VPBs גופם. זה מזכיר את המחקר המפורסם בקרדיולוגיה (14) (   (The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial-CAST בו ניסו להפחית תמותה אחרי אוטם בשריר הלב, באמצעות תרופות נוגדות הפרעות קצב האמורות להפחית את שיעור ה-( REF) VPBs. למעשה, התמותה לא פחתה אלא עלתה, מה שהצריך את הפסקתו של המחקר. כאן ניתן לשער כי ייתכן שטיפול בדיכאון עשוי להוות מרכיב הכרחי לשיפור הישרדותם של חולים עם VPBs.

השפעת הדיכאון על מחלות קרדיווסקולריות יכולה להיות גם במנגנונים הקשורים בטסיות הדם. Markovitz & Matthews היו הראשונים לטעון כי תגובת טסיות מוגברת עקב לחץ מנטלי יכולה לשפעל   מאורעות איסכמיים (15). תוצאות מחקרים הקושרים  CVA (CVA-Cerebrovascular Accident) לדיכאון, תומכות  באופן לא ישיר בקיום הקשר שבין דיכאון למחלות וסקולריות. במחקר שבו עקבו במשך 6 שנים אחרי 10,294 אנשים (בגילאים שמעל 65 שנה) במטרה לקבוע את שכיחות האירועים המוחיים, נמצא כי הסיכון היה גבוה פי 2.5 בקרב בעלי סימפטומים דיכאוניים חזקים מאשר בקרב בעלי סימטומים חלשים. אצל 103 חולים שעברו אירוע מוחי, בוצעה הערכה של דיכאון שבועיים אחרי ה-CVA. נמצא כי בנבדקים שהיו בדיכאון, הסיכון לתמותה היה פי 3.4 במהלך 10 שנים, לעומת אלו שלא היו בדיכאון.

לטסיות תפקיד מרכזי בהיווצרות פקקת ((thrombosis, התפתחות אטרוסקלרוזיס ואירועים קורונריים חדים. מדובר באינטראקציה מורכבת עם מרכיבים תת-אנדותליאליים בקירות פגועים של כלי הדם וגורמי קרישה ובעיקר טרומבין. הטסיות בבני אדם מכילות קולטנים אדרנרגיים, סרוטונרגיים ודופמינרגיים. עלייה של קתכולאמינים בפלסמה, גורמת לגירוי של אלפא-2 רצפטורים על קרום הטסיות ומאפשרת השפעות של אגוניסטים אחרים. בריכוזים גבוהים, ישנו איתחול של תגובת הטסיות, הכוללת הפרשה, איגור ותפעול של המסלול הארכידוני. כמו כן נגרם נזק לאנדותל של כלי הדם. הטסיות והלויקוציטים נצמדים לשכבה התת-אנדותילאלית. היצמדותם לקולגן וטרומבין מגרה תפעול, וזה גורם לקומפלקסים שעל הקרוםGPIIbIIIa  להפוך לרצפטורים פונקציונליים לפיברינוגן. התפעול מלווה גם בהפרשה של תכני גרנולות אחסון לחלל החוץ-תאי. הטסיות באזור הנזק מאיצות יצירה מקומית של טרומבין והפרשה מגרנולות אחסון של מגוון תוצרים – מיטוגנים וכימוטקטים, תוך השראת נדידה של לויקוציטים מזרם הדם ושגשוג תאים בדפנות כלי הדם. הפקטורים הללו – PF4, ביתא טרומבוגלובולין וסרוטונין, מגייסים טסיות נוספות וגורמים לאיגור לא הפיך של טסיות. כך נוצר טרומבוס הטסיות. הטסיות גורמות לנזק וסקולרי נוסף ע"י גירוי של uptake של ליפופרוטאינים ע"י מקרופאג'ים, ותיווך של וזו-קונסטריקציה באמצעות יצירה ושחרור של חומרים כמו טורמבוקסאן A2, PAF וסרוטונין.

 נשאלת השאלה, האם דיכאון באדם בריא גופנית יכול לשמש גורם סיכון לתמותה עקב סיבות וסקולריות? נמצא כי הטסיות בסובלים מדיכאון מג'ורי ללא מחלות גופניות הן משופעלות, ויש להן תגובתיות גבוהה מזו שבקרב נבדקים בריאים. יתרה מזו, בהשוואה בין חולי לב עם דיכאון לחולי לב שאינם שרויים בדיכאון, נמצאו רמות גבוהות באופן משמעותי של PF4 וביתא טרומבוגלובולין בקרב קבוצת הסובלים מדיכאון. סרוטונין המופרש מהטסיות מעלה איגור טסיות וכיווץ כלי דם – דרך רצפטורים מסוג 5HT2. בשנים האחרונות הצטברו עדויות רבות שתומכות בהיפותזה אודות הפרעות בתפקוד הסרוטונרגי, הן במערכת העצבים המרכזית והן בטסיות. למרות שהשפעול של הטסיות ע"י סרוטונין חלש יחסית, הרי הוא מגביר מאוד את תגובת הטסיות לאגוניסטים אחרים – ADP, טרומבוקסאן A2, קתכולאמינים וטורומבין (16).

מספר מחקרים מדווחים על עלייה בצפיפות הקישור ל-5HT2 בטסיות של חולים בדיכאון. נמצא כי מצב זה הפיך והוא חוזר לנורמה עם השיפור בדיכאון. כמו כן, נמצא כי בדיכאון ישנה ירידה משמעותית באתרים לנשא לסרוטונין, הן במערכת העצבים המרכזית והן בטסיות. השילוב הזה מפחית למעשה את ה- uptake של סרוטונין וחושף את המספרים הגבוהים של הרצפטורים מסוג 5HT2 לסרוטונין מחוץ לטסיות. בנוסף, בטסיות של חולים בדיכאון יש רמות מוגברות של קלציום חופשי אחרי גירוי סרוטונרגי. גם עלייה נמוכה של קלציום חופשי בתוך הטסיות מעלה את תגובתן של הטסיות לאגוניסטים חלשים (כמו סרוטונין) או אף לעלייה בזרם הדם (17).

במצבי דיכאון נמצאו עדויות להפרעה בוויסות של מערכת החיסון. למשל, קיימות עדויות המצביעות על עלייה בסמנים של דלקת (תאי דם לבנים, C-reactive protein, ציטוקינים שונים ואף שינויים בהתפלגות היחסית של תאים מסוג B ו-T) (18). מממצאים אלו עולה כי קיימת הפעלה של שתי זרועות מערכת החיסון: ההומרלית והתאית. תהליכים אלו ניתן לקשור לממצאים נוספים הקשורים בהפרעות במטבוליזם של חומצות שומן בדיכאון. למשל, חסר של חומצת השומן הבלתי רוויה מסוג אומגה 3, המתרחש בזמן דיכאון, יכול לגרום לעלייה בייצור ציטוקינים מעודדי דלקת. תהליכים מורכבים אלו יכולים להוביל להתפתחות מחלת לב כלילית, להפרעות בפעילות ציר ה-HPA ולעלייה בסיכון להופעת הפרעות קצב. מנגד, אחד המאפיינים האתיופתולוגיים בהתפתחות מחלת לב כלילית הם תהליכים דלקתיים תת-כרוניים, המערבים חלבוני תגובה חדה –  (C-Reactive Protein )    CRP וציטוקינים. עליית סמנים אלו יכולה להשרות "התנהגות מחלה" (sickness behavior), שהוא סינדרום המתאפיין בירידה באנרגיה, ירידה בתיאבון ובמשקל, הפרעות שינה, אנהדוניה –( חוסר יכולת ליהנות מדברים שבאופן רגיל גורמים להנאה)  והרגשה כללית רעה. סימנים אלו מהווים חלק מהאבחנה של דיכאון. לכן, דיכאון יכול להיות סיבה או תוצאה של תהליכי דלקת המופיעים גם בתהליכי התפתחות מחלת לב כלילית.

האתגר של המחקר בעתיד הוא לקשור את כל הקווצות של המנגנונים הפתופיסיולוגיים – פעילות-יתר סימפטו-אדרנלית והפרעה אוטונומית, תגובתיות-יתר של הטסיות, הפרעות במערכת הסרוטונרגית ובפעילות המערכת החיסונית – לכדי מודל אתיופתולוגי שלם, ממנו ניתן יהיה לגזור גישות טיפוליות מיטביות.

ההחלטה לטפל בדיכאון תלויה במספר גורמים: החומרה ומשך האפיזודה הדיכאונית, היסטוריה של אפיזודות דיכאוניות בעבר וחומרתן, מידת הפגיעה התפקודית, הערכת גורמי עקה שונים, מחלות נוספות ומידת התמיכה החברתית. יש לזכור כי כל חולה עם מחשבות אובדניות, גם בהקשר של מחלה גופנית, חייב להיבדק ע"י פסיכיאטר. באופן כללי, הגישה לטיפול בדיכאון מתחלקת לשתי פאזות: בפאזה הראשונה אנו מנסים להקל על הסימפטומים הדיכאוניים ולשפר את מידת התפקוד של החולה. הפאזה השנייה היא פאזת המניעה, בה החולה נוטל טיפול מניעתי, כיוון שהפסקה מוקדמת מדי של הטיפול יכולה לגרום לחזרתו של המצב הדיכאוני. בתהליך הטיפולי חשוב לשתף את החולה ולתאם אתו את לוח הזמנים ומפלס הציפיות הסביר באשר לקצב ולסיכויי ההצלחה בטיפול בדיכאון.

הגישות הטיפוליות מתחלקות לגישות פסיכולוגיות ולגישות פסיכופרמקולוגיות. מומלצת גישה המשלבת בין השתיים. בגישה הפסיכולוגית הספרות המחקרית מדגימה במיוחד יעילות של שני סוגי פסיכותרפיה: הגישה הקוגניטיבית-התנהגותית והגישה הבין-אישית. בגישה הקוגניטיבית-התנהגותית, המטפל מנסה להבהיר תהליכי חשיבה ותפיסות שתורמות ליכולתו של החולה לתפקד באופן סדיר. המטרה היא לשנות תהליכי חשיבה והתנהגות שיאפשרו להתמודד טוב יותר עם גורמי עקה יומיומיים. לעומת זאת, בגישה הבין-אישית מתבצעת הערכה של פעילות הגומלין של החולה עם המעגלים השונים בחייו: המשפחתי, התעסוקתי והחברתי. כאן המטרה היא לסייע בידי החולה להגיע לתאימות מרבית ביחסיו הבין-אישיים, אשר תסייע לו לפתור את צרכיו הרגשיים וההתנהגותיים.

באחרונה פורסמו תוצאות המחקר הפסיכותרפי הגדול ביותר שנערך עד כה בחולים עם מחלת לב כלילית, בו נבחנה סוגיה חשובה זו בחולי לב (19). מחקר זה שנקרא  ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease), כלל כ-2,500 נבדקים מ-73 בתי חולים בארה"ב ונמשך 8 שנים. הוא בחן  תוצאות של התערבות פסיכו-סוציאלית בגישה קוגניטיבית-התנהגותית לעומת הטיפול המקובל בחולים שאובחנו כסובלים מדיכאון ו/או תמיכה חברתית נמוכה. השערת המחקר הייתה כי החולים בקבוצת הטיפול ייהנו מתוחלת חיים ארוכה יותר וממיעוט אירועים קרדיאליים ביחס לקבוצת הבקרה. אבל הממצאים היו שליליים ולא נמצאה השפעה על תוחלת החיים או ירידה במספר האירועים הקרדיאליים בתקופת מעקב בת 29 חודשים. למרות זאת, פילוח של אוכלוסיית החולים הדגים כי החולים אשר נעזרו בטיפול נוגד דיכאון בחוסמי קליטה חוזרת של סרוטונין (בשתי הקבוצות) היו בסיכון נמוך יותר לתמותה או לאוטם שריר הלב. למרות שהשימוש בתרופות נוגדות דיכאון לא היה אקראי אלא ניתן לפי הצורך הקליני, ממצא זה מעלה שאלות חדשות. ייתכן שמדובר במנגנון ההשפעה של תרופות נוגדות קליטה חוזרת של סרוטונין על תהליכי איגור טסיות, אשר מתחילים לפעול מיד ברמה התאית, קרי, עוד לפני הופעת השינויים ההתנהגותיים בדיכאון. לעומת זאת, במקרה של טיפול קוגניטיבי-התנהגותי, אפשר להגיע לשינוי התנהגותי טרם ירידת גורמי הסיכון הפיסיולוגיים. מכאן, שטיפול פסיכותרפי עלול להימשך זמן רב מדי מכדי להשרות שינויים  ברמה התאית, אשר יפחיתו את הסיכון לתמותה ותחלואה בתקופה הקריטית הסמוכה להתקף הלב.

מבחינת הטיפול הפסיכופרמקולוגי בדיכאון, כל התרופות הנוגדות דיכאון המאושרות לשימוש הן יעילות. ההבדל ביניהן טמון בפרופיל תופעות הלוואי ובטיחותן עבור המטופל. לאספקט זה יש חשיבות מיוחדת בחולי לב.

במשך שנים רבות, התרופות הטרי-ציקליות היוו אבן פינה בטיפול יעיל בדיכאון. אך תרופות אלו עלולות להיות רעילות לפעילות הלב והמערכת הקרדיווסקולרית. ולכן מוטב להימנע משימוש בהן בחולי לב. תופעות הלוואי המדווחות בספרות ואשר נובעות מהפעילות הרצפטוריאלית של התרופות הטרי-ציקליות כוללות: טכיקרדיה, ירידת לחץ דם אורטוסטטית, הארכת מקטעי PR, QRS ו-QTc בתרשים האק"ג, דמיון לפעילות תרופות אנטי-אריתמיות מסוג C1 (השפעה דמויית קינידין) וסיכון להפרעות קצב. באחד המחקרים האחרונים בהם נבדקה השפעת שימוש בנוגדי דיכאון טרי-ציקליים, דווח על עלייה בסיכון לאוטם בשריר הלב (20).

לפיכך, בטיפול התרופתי בדיכאון אצל חולי לב קיימת העדפה ברורה לשימוש בדור החדש של נוגדי דיכאון השייכים למשפחת מעכבים ברירניים של קליטה חוזרת של סרוטונין (SSRIs- Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). לתרופות אלו מיעוט תופעות לוואי קרדיאליות וניתן להתחיל בנטילתן גם בהדרכת רופא הקהילה. לכל התרופות האלו יעילות דומה בטיפול בדיכאון. במחקר שפורסם ב-2001 ע"י Sauer וחבו', בו נבחנו 653 חולים אחרי אוטם ראשון בשריר הלב מול קבוצת בקרה של 2,990 נבדקים, נמצא כי שימוש ב-SSRIs (sertraline, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine) מהווה גורם הגנתי בפני התקף לב חוזר (21).

 יש לציין, כי במחקר כפול-סמיות בהיקף קטן, בו הושוותה נטילת paroxetine ונטילת nortiptyline, הנחשבת לתרופה הטרי-ציקלית מהפחות רעילות שבין התרופות הטרי-ציקליות, בחולים הסובלים ממחלת לב איסכמית והשרויים בדיכאון, נמצאה ירידה משמעותית בפקטורי איגור טסיות (beta-thromboglobulin ו-platelet factor 4) בנוטלי ה-paroxetine למן השבוע הראשון ואילך (22). (Pollock et al, J Clin Psychopharmacol. 2000). כמו כן, דווח כי שיעור תופעות הלוואי הקרדיאליות בקרב הנוטלים paroxetine היה נמוך משמעותית מאשר בקרב אלו הנוטלים nortiptyline. לאחרונה פורסם מחקר גדול (SADHART – Sertraline AntiDepressant Heart Attack Trial), לפיו נמצא כיsertraline  בטוח ויעיל בטיפול בדיכאון בחולים עם מחלת לב איסכמית (23). יש לציין, כי היעילות המובהקת בטיפול בדיכאון בלטה במקרים של חולים עם דיכאון בעבר או דיכאון חמור. לא דווח על ירידה בשיעור התמותה והתחלואה הקרדיאלית ביחס לקבוצת הבקרה.

בעקבות האמור לעיל, נראה כי השימוש ב-SSRIs בטיפול בדיכאון בחולי לב הינו יעיל ונושא עימו סיכון נמוך לתופעות לוואי ביחס לתרופות הטרי-ציקליות. למרות זאת, חשוב מאוד לזכור את נושא האינטראקציות הבין-תרופתיות עקב נטייתן של חלק מתרופות ה-SSRIs לעכב איזואנזימים של  P450 (כמו למשל, עם ביתא בלוקרים, תרופות אנטי-אריתמיות, חוסמי-קלציום, קומאדין ועוד).

לאור תוצאות המחקר הענף ההולך ומתפתח בתחום הפסיכוקרדיולוגיה, אנו נותרים עם השאלות העיקריות העוסקות באטיולוגיה, בטיפול ובחיזוי יעילותו של הטיפול. עדיין אין בידינו פרופיל סוציו-דמוגרפי או סמנים ביולוגיים היכולים לחזות התפתחות דיכאון אחרי אירוע קרדיאלי. למשל, האם ניתן יהיה להשתמש בסמני מצב העוברים נרמול בעקבות טיפול מוצלח, כמו סמני דלקת, סמנים אנדוקריניים, מרכיבי ה-HRV…? אין בידינו מודל אינטגרטיבי, אך הממצאים הביו-פסיכו-סוציאליים הולכים ומצטברים. ייתכן כי בעתיד נוכל לחזות בגישות טיפוליות חדשות בחולי לב השרויים בדיכאון, ואז לא זאת בלבד שאיכות חייהם תעלה, אלא שאולי נוכל גם להפחית תחלואה ולשפר את ההישרדות לטווח ארוך.

מקורות

1. Malzberg B. Mortality among patients with involution melancholia. Am J Psychiatry; 93:1231-1238, 1937
2. Weeke A, Juel K, Vaeth M., Cardiovascular death and manic-depressive psychosis. J Affect Disord; 13(3): 287-292, 1987
3. Anda R, Williamson D, Jones D, Macera C, Eaker E, Glassman A, Marks J. Depressed affect, hopelessness, and the risk of ischemic heart disease in a cohort of
   U.S. adults. Epidemiology; 4(4): 285-294, 1993
4. Carney RM, Rich MW, Freedland KE, Saini J, teVelde A, Simeone C, Clark K. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery disease. Psychosom Med; 50(6): 627-633, 1988
5. Ahern DK, Gorkin L, Anderson JL, Tierney C, Hallstrom A, Ewart C, Capone RJ, Schron E, Kornfeld D, Herd JA, et al. Biobehavioral variables and mortality or cardiac arrest in the Cardiac Arrhythmia Pilot Study (CAPS). Am J Cardiol; 66(1): 59-62, 1990
6. Frasure-Smith N. In-hospital symptoms of psychological stress as predictors of long-term outcome after acute myocardial infarction in men. Am J Cardiol; 15; 67(2):121-127, 1991
7. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction Circulation. 1995 Feb 15;91(4):999-1005. Erratum in: Circulation; 97(7): 708, 1998
8. Balogh S, Fitzpatrick DF, Hendricks SE, Paige SR. Increases in heart rate variability with successful treatment in patients with major depressive disorder. Psychopharmacol Bull; 29(2): 201-206, 1993
9. Nahshoni E, Aizenberg D, Sigler M, Zalsman G, Strasberg B, Imbar S, Weizman A. Heart rate variability in elderly patients before and after electroconvulsive therapy. Am J Geriatr Psychiatry; 9(3): 255-260, 2001
10. Nahshoni E, Aizenberg D, Sigler M, Strasberg B, Zalsman G, Imbar S, Adler E, Weizman A. Heart rate variability increases in elderly depressed patients who respond to electroconvulsive therapy. J Psychosom Res; 56(1): 89-94, 2004
11. Nahshoni E, Aizenberg D, Strasberg B, Dorfman P, Sigler M, Imbar S, Weizman A. QT dispersion in the surface electrocardiogram in elderly patients with major depression. J Affect Disord; 60(3):197-200, 2000
12. Nahshoni E, Aravot D, Aizenberg D, Sigler M, Zalsman G, Strasberg B, Imbar S, Adler E, Weizman A. Heart rate variability in patients with major depression.
    Psychosomatics;. 45(2):129-134, 2004
13. Jiang W, Babyak M, Krantz DS, Waugh RA, Coleman RE, Hanson MM, Frid DJ, McNulty S, Morris JJ, O'Connor CM, Blumenthal JA. Mental stress–induced myocardial ischemia and cardiac events. JAMA;. 5; 275(21):1651-1656, 1996
14. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH, Arensberg D, Baker A, Friedman L, Greene HL, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med;  21;324(12): 781-788, 1991
15. Markovitz JH, Matthews KA. Platelets and coronary heart disease: potential psychophysiologic mechanisms. Psychosom Med; 53(6): 643-668, 1991
16. Musselman DL, Marzec UM, Manatunga A, Penna S, Reemsnyder A, Knight BT, Baron A, Hanson SR, Nemeroff CB.  Platelet reactivity in depressed patients treated with paroxetine: preliminary findings. Arch Gen Psychiatry; 57(9): 875-882, 2000
17. Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE. Effect of antidepressants and their relative affinity for the serotonin transporter on the risk of myocardial infarction. Circulation; 108(1): 32-36, 2003. Epub 2003 Jun 23.
18. Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, Bosmans E, Suy E, Calabrese J, Cosyns P.  Relationships between interleukin-6 activity, acute phase proteins, and function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in severe depression. Psychiatry Res;. 49(1):11-27, 1993
19. Froelicher ES, Miller NH, Buzaitis A, Pfenninger P, Misuraco A, Jordan S, Ginter S, Robinson E, Sherwood J, Wadley V.  The Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Trial (ENRICHD): strategies and techniques for enhancing retention of patients with acute myocardial infarction and depression or social isolation. J Cardiopulm Rehabil; 23(4): 269-80, 2003
20. Cohen HW, Gibson G, Alderman MH. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. Am J Med; 108(1): 2-8, 2000
21. Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE. Selective serotonin reuptake inhibitors and myocardial infarction. Circulation; 104(16): 1894-1898, 2001
22. Pollock BG, Laghrissi-Thode F, Wagner WR. Evaluation of platelet activation in depressed patients with ischemic heart disease after paroxetine or nortriptyline treatment. J Clin Psychopharmacol; 20(2):137-140, 2000
23. Joynt KE, O'Connor CM. Lessons from SADHART, ENRICHD, and other trials. Psychosom Med; 67 Suppl 1: S63-66, 2005.