אנא סובבו את הטלפון שלכם.
הפתגם הלטיני "primum non nocere" פירושו: "בראש ובראשונה, בל ייגרם נזק", והוא הפך זה מכבר למעין מוֹטוֹ ועקרון ברזל בעשייה הרפואית: כאשר מטפלים בחולה בטיפול כירורגי, או כאשר עושים זאת בטיפול תרופתי, או אפילו במתן עצה או הדרכה רפואית – בכל אלה היסוד המקצועי והמוּסרי העליון הוא בהקפדה על כך שהטיפול האמור לסייע למטופל ולהקל על סבלו, לא יתברר בדיעבד כגורם למטופל נזק עקיף. הדוגמה המובהקת ביותר לנזק בלתי צפוי בעשייה הרפואית היא טיפול באמצעות תרופות, שלעתים קרובות מתברר שיש להן, בצד ההטבה והיתרון למטופל, תופעות לוואי בלתי רצויות ולעתים אף קטלניות.
לרשימה המתארכת של תרופות שתלו בהן תקוות בתחומי רפואה רבים ואשר הוסרו מעל המדפים, לעתים זמן קצר אחרי שאושרו לשימוש ואף זכו ל"אהדה ציבורית", כאשר התגלו היבטים מסוכנים של השימוש בהן, מתווסף בימים אלה סיפורה שלmuraglitazar . תרופה זו, תוצרת משותפת של חברות הענק Bristol-Myers Squibb ו-Merck, הוגשה בדצמבר 2004 לאישור ה-FDA תחת השם Pargluva, לטיפול בחולי סוכרת type 2, אך בימים אלה מתעוררים ספקות לגבי בטיחותה, בהתבסס על מספר מקרי מוות המיוחסים לה.
התרופה muraglitazar הייתה צפויה להתקבל בהתלהבות על ידי קהל היעד, לנוכח העלייה התלולה בימינו בממדי התחלואה מסוכרת type 2, כמו גם בתופעת ההשמנה (obesity) – שתי תופעות הכרוכות למעשה האחת ברעותה. תרופה זו הייתה אמורה להיות הראשונה שתוקפת את שני היעדים האלה, הן ע"י הגברת התגובתיוּת להורמון אינסולין ובכך לגרום להורדת רמת הסוכר בדם, והן ע"י הפחתת רמת הטריגליצרידים והעלאת רמת הכולסטרול "הטוב" – HDL.
מהו מנגנון פעולתה הכפול של תרופה זו? לשם כך הבה נתוודע קודם לגורמי שעתוק בגרעין התא, הידועים כ-PPARs או Peroxisome Proliferators-Activated Receptors. פעולתם של ה-PPARs, המשופעלת על ידי חומרים הידועים כאגוניסטים, מקנה יתרונות רפואיים: אגוניסטים של תת-הקבוצה PPAR-γ מגבירים את הרגישות לאינסולין ובכך תורמים, במקרים של סוכרת, להפחתת רמת הסוכר בדם. בשנים האחרונות אכן החלו משתמשים למטרה זו בשני אגוניסטים של PPAR-γ, ואלה הן התרופות rosiglitazone (שם מותג Avandia) ו-pioglitazone (שם מותג Actos). אך יש גם אגוניסטים של תת-הקבוצה PPAR-α, כמו למשל התרופות fenofibrate (שם מותג Tricor) ו-gemfibrozil (שם מותג Lopid) ממשפחת הפיבראטים (fibrates), הגורמות להגברת החמצון של חומצות שומניות (fatty acids) ובכך מביאות להפחתת רמת הטריגליצרידים ולעלייה מתונה ברמת ה-HDL.
התרופה muraglitazar היא הראשונה שמסוגלת לשמש בעת ובעונה אחת כאגוניסט חזק של PPAR-γ וכאגוניסט מתון של PPAR-α. ואכן, בהצגתה בתחילת ספטמבר 2005 לפני ה-FDA היא זכתה לחוות דעת חיובית, וב-18.10.2005 נמסר שה-FDA הנפיק "מכתב מאשר" (approvable letter) לשימוש בה. יש לציין, שהניסויים הקליניים שהוצגו בפני ה-FDA בחנו את השפעת התרופה החדשה ברמת הסוכר והשומנים בדם בחולי סוכרת, והתמקדו בהשפעת התרופה על נתוני התמותה, אירועים קרדיו-וסקולאריים כאוטם שריר הלב, שבץ-מוחי, אירועים מוחיים חולפים (TIA) ואי-ספיקת לב גדושה (CHF).
ועדת הייעוץ של ה-FDA בחנה את נתוני הניסויים הקליניים בשימוע שנערך ב-9 בספטמבר 2005, שהיה פתוח לציבור, ואף התפרסמו באתר האינטרנט של ה-FDA. התברר כי בהצבעה בוועדה זכתה muraglitazar להמלצה לשמש כתרופה יחידה לטיפול בסוכרת type 2 ברוב של 8 נגד 1, ובהמלצה לשמש בטיפול משולב עם תרופה אחרת בחולי סוכרת שמתקשים לאזן את רמת הסוכר בדמם, ברוב של 7 נגד 2. תוצאות הצבעה אלה, שהיו לכאורה סוללות את הדרך לשימוש בתרופה בציבור הרחב, הביאו את ביטאון האגודה הרפואית האמריקנית JAMA לפרסם בחוברת שלו מיום 21 באוקטובר 2005, בהליך מזורז, את מאמרו של Eric Topol וצוותו, שבחן את הנתונים של תוצאות הניסויים הקליניים שהוצגו בפני ועדת ה-FDA ואשר זכו כאמור לאישור כמעט גורף של 8:1 ו-7:2, לגבי שתי צורות השימוש בתרופה זו.
כדאי להקדים את המאוחר ולהביא מיד את מסקנת המבדק של Eric Topol. על בסיס השוואת תוצאות השימוש ב-muraglitazar במינון יומי מרבי של 5 מיליגרם ב-2,374 חולי סוכרת type 2, בהשוואה ל-1,351 חולי סוכרת שטופלו על ידי התרופה pioglitazone או לאלה שטופלו בפלצבו, מתברר ש-muraglitazar הביאה להגדלה של פי 2.23 בסיכון למוות, להתקפי לב, או לשבץ-מוחי; להגדלה של פי 2.62 בסיכון לתמותה מכל סיבה רפואית: התקף-לב לא קטלני, שבץ מוחי או אירוע מוחי חולף TIA)) או אי-ספיקת לב גדושה (congestive heart failure); ולהגברה של פי 7.4 (!!) בסיכון ללקות באי-ספיקת לב גדושה.
ממצאים אלה מדאיגים במיוחד, שכן ההתרחשויות הלא-רצויות המתוארות אירעו בפרק זמן קצר יחסית מתחילת הניסוי הקליני, דהיינו תוך 24 עד 104 שבועות, מה שמגביר את החשש שאם אנשים ישתמשו בתרופה זו לתקופות ארוכות יותר, האירועים הבלתי רצויים הנלווים עלולים להיות אף מרובים יותר. יתרה מכך, החולים המגויסים לניסויים קליניים מסוג זה עוברים בדרך כלל שלב של הערכה וסינון, ונכללים בהם רק בעלי מגבלות מתונות. לדוגמה: לא נכללו בניסוי אנשים עם רמת טריגליצרידים הגבוהה מ-600 מיליגרם לדציליטר; נכללו בו אנשים שמנים אך באופן בלתי חריג (BMI קטן מ-41); נכללו בו רק בעלי דרגה מתונה של סוכרת בלתי מאוזנת (רמת hemoglobin A1C שבין 7% ל-10%); ונכללו בו רק מי שסובלים מאי-ספיקת לב בשתי הדרגות הנמוכות I ו-II בסולם של 4 דרגות אי-ספיקת לב.
לעומת זאת, כאשר תרופה מאושרת לשימוש בציבור הרחב, בתנאים שהם פחות בררניים מאלה הקיימים בניסוי קליני מוקפד, מטבע הדברים קיימת הסתברות גדולה שישתמשו בתרופה גם חולי סוכרת בדרגות חומרה גבוהות יותר בכל המדדים שהוזכרו. במצב זה גובר הסיכון שמספר הנפגעים מהשימוש ב-muraglitazar יהיה רב יותר מאשר בניסויים הקליניים.
למען הגילוי הנאות, ייאמר כאן ש-Eric Topol התפרסם בשנים האחרונות כאחד מראשי המקטרגים על השיטה של אישור תרופות חדשות על ידי ה-FDA. די אם נזכיר מאמרים שלו מהשנה האחרונה, בהם הוא מביע תמיהות רועמות בעקבות סיפור אישורה ופסילתה שלVioxx , וכן את מאבקו נגד האישור שנתן ה-FDA לתרופה Nesiritide לשימושם של חולים עם אי-ספיקת לב, בגין תופעות הלוואי הקשות שלה. אך אין בנתוני רקע אלה להמעיט מהלגיטימיות ומהחשש העולה ממסקנתו של Topol, שמא יש באמת "קלות בלתי נסבלת" במסלולן של תרופות חדשות אל השוק הפתוח.Eric topol משתייך לאליטה של הקרדיולוגים האמריקנים, ו-850 פרסומיו בנושאי כלי-דם ולב בכתבי העת המובילים ברפואה יעידו על כך. נשאלת השאלה, כיצד ייתכן שוועדת סינון מנוסה ומלומדת מטעם ה-FDA מגיעה לכאורה למסקנות יותר אוהדות את muraglitazar מאשר Eric Topol, כאשר מונחים לפניהם ממש אותם נתונים והכלים הסטטיסטיים המשמשים אותם לניתוח ניסויים אלה זהים?
הרי לפניכם "תכסיס" מתוחכם אחד של יצרני התרופה בניסיון להציגה כתרופה בטוחה לשימוש: בניסויים הקליניים המוקדמים (Phase I) נמצא שטיפול ב-muraglitazar במינון יומי של למעלה מ-5 מיליגרם גורם באחוז גבוה מהמטופלים לבצקת, והוחלט מייד להתרכז רק במינון של 5 מיליגרם ומטה. בדו"ח שהוגש על ידי יצרני התרופה ל-FDA לצורך אישורה, הם איחדו לטבלה אחת את כל הנתונים על תופעות הלוואי שלה, באופן שהתוצאות של המטופלים במינון של 5.0 מיליגרם הופיעו יחד עם אלה של המטופלים במינון של 2.5 מיליגרם. אך בכך הייתה מעין "הטעיה", שכן במינון הנמוך לא נרשמו תופעות לוואי כלשהן, וכך "נמהלו" תופעות הלוואי המרובות יחסית של התרופה במינון של 5.0 מיליגרם, בנתונים בהם לא מופיעות תופעות לוואי במינון הנמוך. אך כיוון שהתרופה מתוכננת להינתן לציבור במינון של "עד 5 מיליגרם", הרי אלה שיצרכו את המינון הגבוה מבין שני הריכוזים יהיו בסיכון מוגבר ללקות באירועים קרדיו-וסקולאריים. בקצרה, יוצרי התרופה ניסו לייחס לה דרגת בטיחות גורפת שהיא אינה ראויה לה.
מאמר מערכת שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine תחת הכותרת החריפה "מכירתה של בּטיחוּת: שיעור הנלמד מסיפורה של התרופה muraglitazar", מתייחס למאמרו של Topol באותו כתב עת. אכן, מאמר זה משמיע דברי תוכחה על סגנונן "המתוחכם והערמומי" של חברות התרופות בתהליך הגשת הנתונים על הניסויים הקליניים ב-muraglitazar ל-FDA. לדוגמה, למרות שבתנאים המוקדמים של ניסויים קליניים אלה נקבע שראויים להשתתף בהם (eligible) גם חולי סוכרת עם נתונים מתונים של אי-ספיקת לב (דרגות I ו-II בסולם 4 דרגות אי-הספיקה), החליטו בעלי הניסוי לכלול בו רק 25 מטופלים מקטגוריה זו, מתוך סך של 2,374 המשתתפים בניסוי (כ-1% בלבד). ואף על פי כן, בדוח הסיכום של הטיפול ב-muraglitazar שהוגש ל-FDA, מדגישות יצרניות תרופה זו את "הבּטיחוּת הרבה שהודגמה לגבי טיפול גם באלה עם אי-ספיקה בדרגות I ו-II", טענה המוגדרת בלשון מאמר מערכת זה כ"חלולה", שכן למעשה הסיכון להתרחשות תופעות אי-ספיקה דווקא במטופלים האחרונים גדול פי-10 (!!) מאשר בחולי סוכרת ללא תופעות אי-ספיקה.
במאמר המערכת האמור מובא עוד נתון על ניסיונן המובהק של חברות התרופות להעלים נתונים "מפלילים" על ביצועי תרופה זו מעיני ועדת הבדיקה של ה-FDA. בנתונים המסכמים את הניסויים הקליניים מוסרות חברות התרופות ש"muraglitazar אינה מעלה את התרחשות מקרי הסרטן במטופלים בה". זו אינה האמת העובדתית! בין המטופלים בתרופה זו במהלך הניסוי נתגלו 34 מקרי סרטן במהלך 3,471 שנות החשיפה לתרופה לגבי כל המטופלים בה, או 9.8 מקרי סרטן לכל 1,000 שנות חשיפה לתרופה. לעומת זאת, בין מטופלי הפלצבו נתגלה רק מקרה סרטן אחד במהלך 332 שנות חשיפה, שהם שווי ערך ל-3 מקרי סרטן ל-1,000 שנות חשיפה. מכל אלה נובע שטיפול ב-muraglitazar מעלה את הסיכון לחלות בסרטן פי 3.27, בהשוואה לטיפול בפלצבו. דברים כדרבנות!
Eric Topol כותב במאמרו ש"קריטי בשיקולים להערכת הפוטנציאל של תרופה חדשה, להעריך בצד יעילותה את בטיחותה". יעילותה של muraglitazar היא בהפחתת רמת הגלוקוזה בדם, הפחתת רמת הטריגליצרידים והעלאת רמת הכולסטרול-HDL. אלה נתוני-קצה (end-points) מעבדתיים מרשימים, אך חייבים להעמיד כנגדם את השאלה אם יש להם גם יתרונות קליניים. תרופות להורדת סוכר בדם, כגון sulfonylureas, או תרופות להפחתת רמת כולסטרול-LDL, כגון ezetimibe, אושרו בדיעבד לשימוש לאחר הדגמה של בטיחותן המופלגת במדגם גדול של מטופלים בניסויים קליניים מקדימים. לעומת תרופות אלה,muraglitazar אינה מפחיתה את רמת כולסטרול-LDL, ואילו להפחתת רמת הגלוקוזה בדם יש חלופות תרופתיות קיימות יעילות, מוכרות ובטוחות. ומוסיף Topol שמחלות קרדיו-וסקולאריות על בסיס תהליכי טרשת עורקים שכיחות במיוחד דווקא בחולי סוכרת type 2, ומפגעים אחרונים אלה הם למעשה הסיבה למותם של 80% מכלל חולי הסוכרת.
לכן, תרופה חדשה המוצעת לשימוש דווקא בחולי סוכרת, חייבת להיבחן בהקפדה יתרה מבחינת השפעתה על מפגעים הנובעים מתהליכי הטרשת, כמו התקפי-לב או שבץ מוחי. למרות ש-muraglitazar מפחיתה את רמת הטריגליצרידים ומעלה את רמת כולסטרול-HDL "הטוב", באופן בהחלט מפתיע היא דווקא מגבירה אירועים קרדיו-וסקולאריים בניסויים הקליניים לאישורה. אם נשווה תרופה זו, לצורך העניין, אל תרופה בעלת מנגנון דומה, gemfibrozil, שהיא למעשה אגוניסט טהור של PPAR-α, נמצא שהתרופה האחרונה הפגינה יתרונות קליניים מרשימים. לעומתה, אגוניסטים של PPAR-γ כמו rosiglitazone גרמו לעתים במבחנים קליניים לנזק קרדי-וסקולארי, ונראה שיש עדיין כברת דרך עד למציאת ה"תרופה האולטימטיבית" בתחום זה של האגוניסטים ל-PPAR.
פרופ' בן עמי סלע- מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאוי שיבא, תל השומר: החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
