אנא סובבו את הטלפון שלכם.
תת-לחץ דם בלתי נשלט כתוצאה משוק ספטי (septic shock) בילדים אחראי למרבית התמותה משוק ספטי בחולים אלו. במאמר זה נתאר מחקר שערכנו במחלקת טיפול נמרץ ילדים, ובו נבדק הטיפול בילדים שסבלו מתת-לחץ דם בלתי נשלט כתוצאה משוק ספטי ע"י טרליפרסין, ונסקור את תוצאות מחקר זה.
| תיאור מקרה: |
תינוקת בת 4 ימים אושפזה בטיפול נמרץ ילדים בשל כיחלון וחוסר תיאבון. היא אובחנה כסובלת מהיצרות של המסתם האורטלי (severe aortic stenosis) ומאי-סגירת המחיצה בין העליות בלב (Atrial septal defect) (Matok et al 2004). ניסיון של תיקון היצרות המסתם בצנתור ע"י בלון לא הצליח, לכן היא עברה ניתוח לתיקון הבעיה (החלפת המסתם האורטלי ע"י המסתם המיטרלי).
ארבעה ימים לאחר הניתוח, היא החלה לפתח סימני שוק ספטי, שכללו חום, ליאוקטציטוזיס, טאכיקרדיה, ירידה בפרפוזיה הפריפרית שכללה החזר קפילרי ירוד והפסקת שתן, ולאחר מכן ירידת לחצי דם.
בתרבית בודד חיידק מסוג klebsiella pneumoniae והיא טופלה ע"י מרופנם. במקביל, במטרה להעלות את לחצי הדם של התינוקת ולשפר את הפרפוזיה הפריפרית שלה, החלו במתן נוזלים וכן הוחל בטיפול תרופתי (dopamine, epinephrine, milrinone) (ציור 1). למרות מתן הנוזלים והמינונים הגבוהים שבהם ניתנו התרופות, לחץ הדם של התינוקת לא עלה ונותר נמוך.
במצב זה, כשהתינוקת הייתה בסכנת חיים חמורה, הוחל טיפול בטרליפרסין (terlipresin). מייד עם מתן הטרליפרסין, לחצי הדם עלו משמעותית ונותרו גבוהים למשך שעות ארוכות. לאחר התייצבות לחצי הדם של התינוקת, ניתן היה לרדת במינוני אדרנלין ודופאמין ולאחר מכן להפסיק את מתן הטרליפרסין.
|
|
|
ציור 1: EPI: epinephrine; SAP: Systoilc Arterial Blood Pressure Matok et al 2004 |
| מהו שוק ספטי (septic shock)? |
במבוגרים, שוק ספטי מוגדר כאלח דם (ספסיס), כשבנוסף ישנה ירידה בלחצי הדם של החולה. בילדים, ירידת לחץ הדם אינה מתרחשת מייד, וישנם מנגנוני פיצוי (compensation) שמגינים מפני ירידה זו. לכן, ההגדרה של שוק ספטי בילדים היא ספסיס יחד עם טאכיקרדיה, ירידה בפרפוזיה פריפרית (ירידה במילוי קפילרי, ירידה או הפסקה במתן שתן), וכן ירידה במצב ההכרה. לאחר מכן תתרחש גם ירידת לחץ הדם.
הטיפול בשוק ספטי כולל טיפול באנטיביוטיקה וכן טיפול תומך שכולל מתן נוזלים ותרופות המעלות את לחץ הדם כגון דופאמין, אדרנלין, נוראדרנלין. טיפול תומך נוסף הוא הנשמה, אם החולה נזקק לכך. עד לפני זמן לא רב היה נהוג לתת activated protein c (Xigris®), אולם בשל מחקר שהראה כי תרופה זו מעלה את אחוזי התמותה בקרב ילדים הופסק השימוש בה בילדים.
ספטיק שאינו מגיב לטיפול refractory septic shock)) מוגדר ככזה אם הטיפול במתן נוזלים אינו עוזר, ואם אינו מגיב לטיפול תרופתי, והוא מקושר עם אחוזי תמותה גבוהים ביותר.
|
|
|
ציור 2 : Mutlu et al, 2004 |
| פתופיזיולוגיה של שוק ספטי שאינו מגיב לטיפול: |
אחד ההורמונים המעורבים בפתופיזיולוגיה של שוק ספטי הוא ואזופרסין (arginine vasopressin), הידוע גם כ-anti diuretic hormone. הורמון זה ממלא תפקיד חשוב בהומיאוסטזיס של הגוף ובשמירה על לחצי הדם. מלבד תפקידו כ-anti diuretic hormone, הוא גורם לכיווצם של השרירים החלקים שעל דפנות כלי הדם ובכך הוא גורם להעלאת לחץ הדם. הוא עושה זאת ע"י הפעלת רצפטור מסוג V1 ¬אשר נמצא על ממברנות תאי השריר החלק שנמצא בדופן כלי הדם. הפעלה של רצפטור זה (ציור 2) גורמת לשורה של תהליכים תוך-תאיים שמביאה בסופו של דבר לשחרור יוני סידן לחלל הציטזול ובכך להתכווצותו של תא השריר החלק (Mutlu et al 2004).
בספסיס ישנה הפרשה מוגברת של ואזופרסין מבלוטת ההיפופיזה בכדי לעזור בשמירה על לחצי הדם. בשל כך, מאגרי הואזופרסין בבלוטה פוחתים (ציור 3, Landry et al 2001), ולאחר זמן, רמות הואזופרסין בפלסמה יורדות. ירידת רמות זו של ואזופרסין היא אחד המנגנונים לואזודילטציה של כלי הדם, שגורמת לירידה בלחץ הדם (ציור 4).
לאחר שהתגלה מנגנון זה לואזודילטציה, החלו להתפרסם תיאורי מקרים בהם טופלו בהצלחה בואזופרסין חולים שסבלו משוק ספטי שאינו מגיב לטיפול המקובל (נוזלים ותרופות שמעלות את לחץ הדם), כאשר הרציונל לטיפול זה היה מתן ואזופרסין מבחוץ בכדי להעלות את רמות הואזופרסין בגוף ובכך להעלות את לחץ הדם. השימוש נעשה בתחילה במבוגרים, ולאחר מכן החלו להתפרסם גם תיאורי מקרים של שימוש בואזופרסין גם בילדים. בעקבות תיאורי מקרים אלו החלו להשתמש בואזופרסין גם במחלקה לטיפול נמרץ ילדים בביה"ח ספרא לילדים במרכז הרפואי שיבא תל-השומר, במקרים של שוק שאינו מגיב לטיפול המקובל (Efrati et al 2004). לאחר התחלת השימוש בואזופרסין, נוצר מחסור עולמי בתרופה זאת, ולכן היה צורך במציאת אלטרנטיבה לואזופרסין.
טרלירפרסין הוא אנאלוג של ואזופרסין בעל זמן מחצית חיים ארוך יותר (6 שעות לעומת 10-20 דקות בהתאמה). הוא prodrug העובר מטבולזם ע"י אנדופפטידאזות ל lysine-vasopressin, שהוא החומר הואזואקטיבי. כמו ואזופרסין, הוא עובד על רצפטור מסוג V1 שנמצא על ממברנת תאי שריר חלק בכלי הדם, וכן על רצפטור מסוג V2 שנמצא ב-collecting tubule בכליות, אשר הפעלתו גורמת להגברת הספיגה מחדש של המים בכליה.
השימושים בו עד עתה היו לטיפול בדימום מדליות של הוושט וכן בסינדרום הפטורנאלי. ב-2002 התפרסם מאמר ובו תיאורי מקרים בהם השתמשו בטרליפרסין בחולים עם שוק ספטי שלא הגיבו לטיפול בנוראדרנלין. במחקר נמצא כי טרלפרסין העלה את לחץ הדם הממוצע בחולים אלו (O'brien et al). בעקבות זאת, נשקל השימוש בטרלפרסין גם במחלקה, והשימוש הראשון שנעשה בתרופה זו תואר בתחילת המאמר.
עם הצלחת הטיפול בתינוקת, החלה המחלקה להשתמש בטרלפרסין במקרים של שוק שאינו מגיב לטיפול המקובל. בעקבות שימוש זה, הוחלט לבדוק את בטיחותו ויעילותו של הטיפול.
|
|
|
ציור 3: בתמונה זו ניתן לראות את ריקון מאגרי הואזופרסין בבלוטת ההיפופיזה במוח בכלב לאחר תת-לחץ דם חריף, לעומת מאגרים מלאים בכלב שלא סבל מלחצי דם נמוכים Landry et al 2001 |
| מטרות המחקר: |
בדיקת יעילותו ובטיחותו של הטיפול בילדים אשר סבלו משוק ספטי שלא הגיב לטיפול המקובל, וטופלו בטרליפרסין.
|
|
|
ציור 4: Landry et al 2001 |
| שיטות המחקר: |
המחקר היה רטרוספקטיבי, ובו נבדקו תיקים של ילדים אשר טופלו ע"י טרלפרסין כתוצאה משוק ספטי שלא הגיב לטיפול המקובל, בין ינואר 2003 לפברואר 2004. המידע שנאסף היה מידע על גיל הילד ןמינו, outcome, לחצי דם, דופק, מדדים נשימתיים, מדדים לתפקוד כלייתי ורמות הלקטאט בדם.
|
|
|
ציור 5: Matok et al, 2005 |
| התוצאות: |
מאחר שהתרופה אינה רשומה בארץ להתוויה זו, כל טיפול קיבל אישור מיוחד של compassionate care (29ג'). סה"כ נמצאו 14 חולים אשר טופלו ע"י התרופה במקרים של שוק ספטי שלא הגיב לטיפול המקובל (טבלה 1). 8 מהחולים היו לאחר ניתוח לתיקון מום לב, 5 היו חולים אונקולוגיים, וחולה אחד סבל מסטאטוס אפילפטיקוס של הגיב לשום טיפול. מתוך 14 חולים אלו, 6 שרדו. חולה אחת טופלה 3 פעמים ע"י התרופה בשלוש אפיזודות של שוק ספטי, פעמיים בהצלחה, אולם היא נפטרה באפיזודה השלישית.
בדיקת לחץ הדם הממוצע מצאה כי לחץ הדם הממוצע עלה משמעותית בכלל החולים מ-54±3 ל-72±5 מ"מ כספית בממוצע (P=0.001), 10 דקות לאחר התחלת הטיפול (ציור 5). בבדיקת החולים ששרדו מול אלו שלא שרדו התגלה כי כשעתיים לאחר הטיפול, לחץ הדם הממוצע בחולים שלא שרדו החל לרדת, ואילו בחולים ששרדו לחץ הדם הממוצע נשאר גבוה. הבדל זה היה גם הוא משמעותי מבחינה סטטיסטית.
גם הדופק של כלל החולים ירד מ-153±6.5 דפיקות לדקה בממוצע ל-138±7.5, 12 שעות לאחר התחלת הטיפול. גם רמות הלקטאט בפלסמה ירדו מ-60±15 mg/dL ל-60±15 mg/dL, 24 שעות לאחר תחילת הטיפול (P=0.005). גם תפוקת השתן עלתה בכלל החולים מ-1.6±0.5 ל-4.3±1.2 ml/kg/hour, תוך שעה לאחר התחלת הטיפול (P=0.011). למרות שלא הייתה משמעות סטטיסטית, נצפתה נטייה לשיפור במדדים הנשימתיים בחולים ששרדו.
|
|
|
טבלה 1 |
|
מגבלות המחקר: |
-
מחקר רטרוספקטיבי
-
מספר מועט של חולים
-
הטרוגניות הן בגילאים והן במחלת הרקע של הילדים.
| מסקנות המחקר: |
מתוצאות המחקר עולה כי טרליפרסין שיפר את לחצי הדם והוריד את קצב הלב ואת רמות הלקטאט בפלסמה, ושיפר את הפרפוזיה לכליות. מהנתונים עולה עוד כי ייתכן שהוא משפר גם את התפקוד הנשימתי בחולים אלו.
לכן, יש לשקול את השימוש בטרליפרסין בכל מקרה של שוק ספטי בילדים שאינו מגיב לטיפול המקובל, הכולל מתן נוזלים ותרופות כדופאמין וכו'. כמו כן, יש לערוך עוד מחקרים אשר יבדקו את יעילותו ובטיחותו של טרליפרסין בחולים אלו.
הכותב: מגר' אילן מתוק- עוזר למנהל ביה"ח הכללי, מרכז רפואי שיבא
המחקר נערך במסגרת שירותי רוקחות, ובשיתוף עם פרופ' גדעון פרת, מנהל מחלקת טיפול נמרץ ילדים, בביה"ח ספרא מרכז רפואי שיבא תל השומר
מקורות:
-
Efrati et al. Shock; 22: 213-217, 2004
-
Landry et al. N Engl J Med; 345: 588-595, 2001
-
Matok et al. Pediatr Crit Care Med; 5:116-118, 2004
-
Matok et al. Shock; 23: 305-310, 2005
-
Mutlu GM, Intensive Care Med; 30: 1276-1291, 2004
-
O'brien et al. Lancet; 359: 1209-1210, 2002
