אנא סובבו את הטלפון שלכם.
לפני זמן-מה נתבשרה הקהילה הרפואית, בהודעה דחופה מטעם חברת Merck, על הפסקה מיידית של הייצור והשיווק של התרופה rofecoxib = Vioxx. לשון ההודעה, שהופצה בו-זמנית בכל העולם, בכל אמצעי התקשורת ולכל הציבור, הייתה: "הפסקה יזומה מרצון -Voluntary worldwide withdrawal ". צעד זה זכה, כמובן, להד תקשורתי מיידי ונרחב, אך האירוע עצמו מעורר, וחייב לעורר, תהיות ושאלות, הן לגופה של החלטה והן במישור העקרוני.
הגורם המיידי להחלטתה הגורפת של החברה היה ניתוח תוצאות ביניים של מחקר רב-מרכזי, כפול סמיות ומבוקר אינבו, למניעת פוליפים נשנים במעי הגס. המחקר תוכנן להימשך שלוש שנים. החוקרים מצאו, כי במשך 18 החודשים הראשונים היה פרופיל הבטיחות הקרדיו- וסקולארי דומה בקבוצת הטיפול (25 מ"ג Vioxx ביום) ובקבוצת הבקרה. מבחינה זו תאמו התוצאות מחקרים מוקדמים יותר, מבוקרי אינבו, אשר סללו בזמנו את הדרך לרישוי התרופה. אולם לאחר 18 חודשי מחקר הסתמנה עלייה יחסית באירעות של אוטם לב ומוח בקרב המטופלים. החברה הצהירה, כי מאחר וקיימות חלופות לתרופתה, ומאחר וטובת הציבור לנגד עיניה, היא נוטלת על עצמה את ההחלטה להפסיק לאלתר את ייצור התרופה ושיווקה, אף שניתן היה, כדבריה, לאפשר את המשך הטיפול בתרופה בשינוי הגדרות ההוריה, בהתאם לממצאי המחקר.
לפני כחודש זכה לתפוצה (מדהימה בזריזותה ובהיקפה, אך זהו סיפור אחר) מחקר שהוצג כפוסטר בכנס בבורדו שבצרפת. מחקר זה ניתח רטרוספקטיבית את התפלגות הטיפול בתרופות שונות נוגדות דלקת בקרב מבוטחי חברת קייזר-פרמננטה, אשר כ-1.4 מיליון מהם צרכו NSAIDs שונים, ובחן את ההאירעות של אוטם לב חד בהקשר זה. נמצא, כי מלבד celecoxib Celebra, Celcox)), כל התרופות האחרות, לרבות Vioxx וגם NSAIDs מסורתיים בלתי ברירניים (ואפילו naproxen, שנחשב בזמנו כבעל פעילות מגינה, מעכבת טסיות), העלו את סיכון התחלואה באוטם לב חד, אמנם בשיעור זעום (odd ratio ממוצע 1.14) אך משמעותי, שנע בין 1.09 (ibuprofen) ל-1.29 (Vioxx 25 מ"ג/יום). במינון של 50 מ"ג ביממה העלתה תרופה זו את הסיכון היחסי ל-3.15.
הביקורת טענה שהמחקר רטרוספקטיבי, וכי מספר המקרים שהביאו בפועל למסקנותיו הייתה נמוכה מאוד. יש לציין, כי בעבודה עצמה הודיע החוקר הראשי, כראוי, בגילוי נאות, כי שימש יועץ לחברה מתחרה. ובכל זאת, היה בממצאים אלה כדי להפנות את תשומת הלב ולגרום לערנות. למרבה האירוניה, שתי יממות בלבד לפני פרסום ההחלטה הנוכחית של חברת Merck, הפיץ הקולג' האמריקני לרימטולוגיה (ACR) הודעה לחבריו, המסכמת את הגישה לדיווחים על סיכוני הטיפול בתרופות אלה (בנושאי אוטם שריר לב, יתר ל"ד, ואי-ספיקת לב). בהודעה זו הוא קרא אמנם לערנות ולשיקול דעת ביחס לכל התרופות הללו, אך בפירוש נמנע מהחלטות גורפות.
חשוב עוד להזכיר לעצמנו, כי ה"קוקסיבים", ובמיוחד Vioxx, נוגדי דלקת המעכבים ברירנית את האנזים COX-2, זכו לפופולריות ולתפוצה רחבה ביותר, משום שהוכח כי בהשוואה ל-NSAIDs ה"מסורתיים" הם מפחיתים משמעותית את התחלואה והתמותה מאירועים חמורים של כיב, של התנקבות ושל דימום מדרכי העיכול העליונות. אז, בתקופת ירח הדבש של החדרת תרופות אלו לטיפול, פורסמו נתונים שהראו כי בארה"ב לבדה התמותה מאירועים אלו בעקבות השימוש ב-NSAIDs מסורתיים, הגיעה לכדי 17,000 מקרים בשנה והשתוותה לשיעורי התמותה מ-AIDS או ממחלת הודג'קין.
נתח ה-Vioxx בשוק ה-NSAIDs בישראל אינו ידוע בבירור, אך משיחות בעבר ומהערכה אישית נראה כי כ-40% מן המטופלים נטלו תרופה זו.
אין ספק, כי החלטת Merck לפרסם מיידית את תוצאות הביניים של המחקר ולהודיע על עצירה לאלתר של ייצורה והפצתה של ה-Vioxx נתקבלה, על פניה, ובצדק, כאמיצה ובעלת השלכות כלכליות משמעותיות לחברה. לראיה, מניות החברה צנחו ב-27% עוד באותו יום. ראוי גם לציין כי החברה לא השהתה את המידע, פעלה במהירות ויידעה את ה-FDA. אבל לאחר הרושם המיידי של שקיפות, נחישות ואומץ, שזכו להערכה, עולות ומנקרות בלב שאלות טורדות, שגם בהן שומה עלינו לדון באומץ ובפתיחות. אני מעלה אותן לא מפני שיש להן תשובה חד-משמעית, אלא דווקא משום שאין להן עדיין תשובה, וחובה עלינו להתעמק באירוע הזה על לקחיו המיידיים והעקרוניים כאחד. להלן כמה מהשאלות, אף כי מן הסתם עוד יעלו נוספות בדיון שזו רק תחילתו.
מאחר שתוצאות המחקר שגרם למהלך הנוכחי הראו כי ב-18 החודשים הראשונים לטיפול לא נרשמה עלייה משמעותית בתחלואה קרדיו-וסקולארית, האם לא נבון יותר (ואמיץ לא פחות) היה להודיע שהחברה ממליצה – במקום על החלטה גורפת של הפסקת כל טיפול – על שינוי ההוריה, המתיר המשך נטילת התרופה לטווח קצר ובינוני, תוך תיאום הצעדים עם רשויות הבריאות (לדוגמה FDA)?
מה קורה כאשר תרופה בעלת תפוצה כה רחבה נעלמת במחי יד מן המדפים? הרי גם לכך יש מחיר רפואי וציבורי. הבה נחשוב ולו רק על הלוגיסטיקה של התהליך, שבו אלפי (ובעולם – מיליוני) חולים מתבשרים באחת בתקשורת על עצירת שיווק התרופה, ומחפשים את רופאיהם: כדי להיוועץ איזו תרופה חלופית ליטול; כדי לקבל מידע אמין ומרגיע; כדי לבוא בפועל ולקבל מרשם; וכדי לרכוש תרופה חלופית. ומה תהא גישתנו לתרופות אחרות, ולתרופות חדשות בולמות COX-2, אשר משך ההתנסות בהן הוא בהכרח קצר-טווח? מהו חלקה הסגולי של מולקולה זו או אחרת בתופעה הבלתי רצויה, ומהו חלקה של ה-Class effect?
מהו המחיר הרפואי (קשה מאוד לחישוב וחיזוי) שייגבה מן הציבור עקב חזרה מהירה, ומן הסתם לא תמיד מבוקרת היטב, אל צריכה, בין השאר, של תרופות NSAIDs בלתי ברירניות? האם תתרחש עלייה בתחלואה (ובתמותה?) עקב כיבים בדרכי העיכול וסיבוכיהם? האם זו לא עלולה להיות, בסופו של דבר, אף רבה מזו שנמנעה לכאורה ע"י סילוק Vioxx מן המדפים? נכון שהתחלואה לא תהיה אז באחריותה הישירה של החברה שנקטה בצעד הנועז, אך מה דינה של אחריות בלתי ישירה? ובמילים אחרות ובוטות מעט יותר – על מי הגן צעד זה יותר, על הציבור או על החברה? כמעט מתבקשת מאליה שאלה פילוסופית יותר בדבר חלוקת עול ואחריות בין חברה (Company) לבין חברה (Society).
התהליך של רישוי תרופה חדשה אינו נתון בידי החברות המייצרות, אלא מופקד בידי רשויות הבריאות בעולם בכלל ובארץ בפרט. זהו מטבעו הליך מתמשך, זהיר, שמתבסס על למידה קפדנית של נתונים קליניים ומדעיים. אם כך, האם התהליך של הפסקת הייצור של תרופה (קל וחומר הפסקה מיידית) ראוי שיהיה בלעדית בידי היצרן ושיקוליו? האם לא הגיוני לצפות כי גם תהליך זה, שיש בו לעתים משמעות רפואית כבדת משקל, יהיה שקול, מבוסס ונתון לפיקוח ציבורי של הרשויות?
פרשה זו, שאנו מצויים רק בתחילתה, יכולה וצריכה להתרחב גם להיבטים כלליים ועקרוניים יותר, לבעייתיות האינהרנטית לתרופות ולאמצעי רפואה חדשים. עד כמה אנו מסוגלים לחזות בשלבי הניסויים הקליניים, ולו גם האמינים ביותר, את הפרופיל המלא של התנהגות טכנולוגיה חדשה? עד כמה מהודקת, או פרוצה, הרשת של מנגנוני הדיווח והפיקוח העולמיים על תצפיות בשלב "בתר-שיווק" (post marketing)? האם (ואיך) להקים מנגנונים ארציים ובינ"ל למעקב מוסדר אחר התנהגות תרופה לאחר רישויה?
מעניינים בהקשר זה שני מאמרים במדור Perspective של ה-NEJM, שראו אור ב-21.10.04, ומאמר מערכת ב-Lancet, המותחים ביקורת הן על החברה, על שלא טרחה לחקור ישירות את נושא הבטיחות הקרדיו-וסקולארית (בעלות מזערית ביחס לתקציבי השיווק האדירים), והן על ה-FDA , שנותר פסיבי ולא תבע זאת מן החברה.
ואולי, בהכללה מרוחקת ומהורהרת, ומשום כך גם אוניברסלית ותקפה יותר: עד כמה ראוי ורצוי האיפוק מול הצו של "ישן מפני חדש תוציאו", ומהו מחירה האמיתי של הקידמה.
דן כספי-המכון לרימטולוגיה, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב; יו"ר האיגוד הישראלי לרימטולוגיה
