אחריות הרוקח במחקר הקליני

בשנים האחרונות התפתח בישראל תחום המחקר הקליני הבינלאומי. לתחום זה יתרונות רבים: חשיפה למוצרים חדשים בפיתוח והתנסות בשימוש בהם; חשיפה לפרוטוקולים של מחקר מהשורה הראשונה בהתאם לסטנדרט הבינלאומי המקובל; חשיפה בינלאומית למספר רב של רופאים ורוקחים ישראליים; חינוך דור צעיר של רופאים ורוקחים חוקרים, המביאים גם לקידום המחקר הרפואי העצמאי בישראל; יצירת מקומות עבודה במחקר, לרבות לעולים חדשים; וכמובן הכנסה משמעותית לקרנות המחקר של בתי החולים.

בשנת 2003 התנהלו בארץ קרוב ל-800 מחקרים קליניים שהכניסו כ-750 מיליון שקל. בזכות המחקרים הרפואיים נהנים המטופלים בישראל מגישה לטכנולוגיות עתירות ידע, לעתים ללא תחליף ופעמים אף מצילות חיים.  גם הצוות הרפואי המעורב במחקרים מעודכן יותר, מודע יותר לטכנולוגיות חדשות המתפתחות בעולם, ואיכות הטיפול שהוא מעניק לציבור עולה.
 
בארץ מתנהלים מדי שנה מחקרים קליניים רבים, שחלקם ממומנים על ידי חברות התרופות. המחקרים הממומנים על ידי חברות התרופות הם לעתים קרובות חלק ממחקרים בינלאומיים, והנתונים הנאספים בהם מוגשים לרשויות התקינה בכל העולם. המידע שנאסף במסגרת המחקר הקליני מטרתו להעריך את היעילות והבטיחות של התכשיר. לכן, ככל שאיכות המידע תהיה מדויקת יותר, אוכלוסיית היעד לטיפול בתכשיר תהיה ממוקדת יותר.

המחקר הקליני בארץ חייב להתבצע על-פי נוהלי משרד הבריאות לקיום מחקרים קליניים  (נוהל למחקרים רפואיים בבני אדם). הנוהל נכתב בהתאם לתקנות בריאות העם ותוקן לאחרונה ב-1999

(ראה .(Pharmaline; 7:44, 2003 במהלך קיום מחקר קליני יש להקפיד על נוהל זה ועל הוראות הנוהל ההרמוני הבינלאומי העדכני להליכים קליניים נאותים (International Conference on Harmonization- Good Clinical Practice- ICH-GCP). עמידה בדרישות הנהלים באה להבטיח שזכויות המטופלים הלוקחים חלק במחקר הקליני, בטיחותם ורווחתם – יישמרו ויעלו בקנה אחד עם העקרונות שמקורם בהצהרת הלסינקי.
 
לרוקח המחקר תפקיד חשוב בהבטחת ביצוע המחקר הקליני על פי התקנות של טיפול וחלוקה של תכשיר מחקר. מסיבה זו חשוב  שרוקח המחקר יהיה מודע לדרישות ה-ICH-GCP וידאג לאכיפתן.
 
למעשה, ה-GCP הוא תהליך אבטחת איכות שיש ליישמו במחקרים קליניים של כל המוצרים הרפואיים המבוצעים בבני אדם. הקווים המנחים של ה-ICH-GCP מכסים את התהליכים העיקריים של ביצוע המחקר הקליני:

• תכנון
• ניהול
• ביצוע
• ניטור
• פיקוח
• רישום התוצאות
• ניתוח התוצאות ודיווח.

לבקרתן של תרופות לא מאושרות יש חשיבות עליונה, לכן אחת הדרישות המרכזיות של ה-ICH-GCP היא, שבכל מחקר קליני יתנהל מעקב קפדני אחר מלאי התרופות. מעקב זה יבטיח שתרופת המחקר תסופק רק למשתתפי המחקר, שיתבצע מעקב אחר היענות החולים לטיפול, ושניתן יהיה להבטיח כי המטופלים במסגרת המחקר נוטלים את התרופה כנדרש. ההקפדה צריכה להיות ברמה של קופסה, מאחר שיש מצבים בהם החולה מקבל פלצבו (אינבו) ויש מצבים שקביעת מינון התרופה לטיפול נעשית תוך כדי טיטרציה.
  
האחריות הכוללת של ניהול המחקר מוטלת על החוקר הראשי . עם זאת מותר לו להאציל מסמכותו  על אחרים. במקרים רבים, האחריות על ניהול מלאי תרופות המחקר ועל חלוקת התרופות למטופלים מועברת לרוקח.
 
הנוהל למחקרים רפואיים בבני אדם – על-פי תקנות בריאות העם משנת 1980, כולל התוספות והתיקונים עד 1999 – דורש, כי אספקת תרופת מחקר הרשומה בישראל תיעשה באמצעות בית המרקחת של המוסד בו מתנהל המחקר. ואילו אספקת תרופת מחקר שאינה רשומה בישראל, אחסונה וניפוקה למטופלים יהיו באחריות החוקר הראשי. בכל מקרה של תרופה שאינה רשומה בישראל, ייעשו האספקה, האחסון והניפוק בתיאום עם בית המרקחת של המוסד הרפואי, אלא אם כן ועדת הלסינקי החליטה אחרת.
 
במרבית המקרים בהם מדובר בתרופת מחקר שאינה רשומה בארץ, ושהחוקר הראשי מעוניין להשאיר את האחריות עליה בידיו – על הרוקח האחראי במוסד למסור הצהרה, לפיה אין לו התנגדות  שהתרופה תשמר באחריות החוקר הראשי, וכי הוא בדק שלחוקר הראשי אכן ישנם התנאים הנדרשים לשמירת התרופה (מקום נעול שנמצא בבקרת טמפרטורה ובבקרת לחות).
 
עקב מורכבות הרשומות הדרושות לרישום של כל מינון תרופה, שנצרך ושאינו נצרך, מוצאים לעתים קרובות פקחי סמכויות התקינה והמפקחים של חברות התרופות ליקויים בתיעוד צריכת התרופה. דווח כי ביותר מ-30% מהמחקרים שנבדקו נמצאו טעויות ואי-התאמות ברישום צריכת התרופה.
הממצאים השכיחים ביותר באתר המחקר כוללים: חוסר התאמה ברישומים בין כמות התרופה שהגיעה למרכז הרפואי לבין מה שחולק למטופלים והוחזר להשמדה; שמירת תרופת המחקר בתנאים שאינם משביעי רצון; חלוקת קופסה לא מתאימה למטופל (טעות שיכולה להביא לפגיעה בחיי אדם); רישום לקוי של סילוק תרופות המחקר להשמדה, ועוד.

יש להבטיח כי רוקח המחקר ייצור קשר ישיר עם החוקר, ובמקרים בהם המחקר ממומן ע"י חברה – עם מנטר המחקר מטעמה.

יש לקבל את המידע הבא:

• אילו שירותי בית מרקחת דרושים
• מהו הסטטוס הרגולטורי של תרופות המחקר
• מי יספק את התרופות
• כיצד ומתי יסופקו התרופות לבית המרקחת
• האם ישתמשו ב"תרופות ביקורת"
• האם יש צורך בשימוש בחומרים רדיואקטיביים או אחרים הדורשים אישורים מיוחדים
• האם דרושים תנאי אחסון מיוחדים
• כמה מקום דרוש לאחסון
• האם דרושים אריזה מחדש או סימון מחדש
• כיצד ומתי יחולקו תרופות המחקר למשתתפי המחקר
• כיצד ישולמו עלויות בית המרקחת.

יש לנקוט בצעדים הבאים: 

• להגדיר את המסמכים הדרושים ולהכין מסמכי מסטר. אלה כוללים יומן של משתתפי המחקר ואריזות התרופה המחולקות להם, וכן רשומות אספקה שהתקבלה מן החברה והוחזרה אליה.  לשמור על מסמכי המחקר.
• לבנות תיקים של כל מחקר בנפרד ולשמור על כל תיעוד המחקר הזה במקום אחד.
• להחזיק את מסמכי המחקר (כגון הפרוטוקול והוראות האחסנה) במצב זמין לכל מי שזקוקים למידע  שבהם.   
• להכין יומן כוח אדם.
• להכין יומן של כל בעלי התפקידים במחקר. יש להבטיח שכל המעורבים במחקר מוסמכים  ומסוגלים לבצע את התפקידים המיועדים להם. יש לתעד את שמו של כל עובד, את הסמכתו, את התפקידים המבוצעים על-ידו ואת משך מעורבותו במחקר (לעתים עשויה החברה המממנת לבקש קורות חיים של הרוקחים הקשורים למחקר).
• לפנות מקום בטוח לאחסון תרופת המחקר. יש לשמור תרופות של מחקרים שונים במקומות המרוחקים זה מזה. באופן אידיאלי, צריך לשמור את תרופת המחקר בארון נעול או באזור מבוטח אחר.    
• במידה שיש צורך בהכנות מיוחדות של תרופת המחקר, יש להכין דף הוראות מפורט למטלות מסוימות, כגון רקונסטיטוציה של תרופות.
• לנהל יומן מפורט של תרופות המחקר שהתקבלו מן החברה המממנת, שיכלול את הנתונים הבאים:
  • המספר הכולל של אריזות המשתתפים
  • פרטי אריזות המשתתפים
  • הכמויות של כל החומרים המסופקים, כולל פלצבו (אם קיים)
  • מתי התקבלה אספקת התרופות
  • מספרי אצוות
  • תאריכי תפוגה
  • פרטים על כל בעיה באריזה או בתנאי האספקה
  • פרטים על כל דחייה בקבלה
  • טמפרטורת החומרים בעת קבלתם (במקרה הרלוונטי).
• יש לשמור רשומות מסודרות. במידה שתרופות שהתקבלו מהחברה צריכות לעבור אריזה מחדש או סימון מחדש (re labeling  ) – יש להבטיח רישום בקרת איכות על מנת להוכיח   שתהליך זה בוצע כראוי.
• יש לנהל יומן החזרות של תרופות ע"י החולים.

להערכת היענות החולה חשיבות רבה במחקרים הקליניים. אין אפשרות לייחס את התוצאות לתרופה הנבדקת, אלא אם כן קיימת עדות לכך שהמשתתף אכן לקח את תרופת המחקר. בנוסף, הרשויות דורשות מן החוקרים לבקר את השימוש בתרופות המחקר להשתמש בהן במשתתפי המחקר בלבד, על פי הפרוטוקול.
 
במחקרים שבהם תרופת המחקר ניתנת למשתתף לשימוש מחוץ לאתר המחקר, יש לתת לו הוראה ברורה להחזיר את אריזת התרופה במלואה (כולל מיכלים ריקים, טפטפות, בקבוקים וקופסאות חיצוניות) בביקורים הבאים. זאת, כדי שרוקח המחקר יוכל לוודא שהמשתתף קיבל את התרופה הנכונה, כדי שניתן יהיה להעריך את כמות התרופה שנצרכה ע"י המשתתף על-פי האריזות המשומשות, המשומשות חלקית והלא-משומשות, וכדי שניתן יהיה לאסוף את תרופת המחקר שלא נוצלה ולהשמידה, כראוי.

יש לדאוג שכל שאריות תרופת המחקר יושמדו.

יש לשמור על חוקים נוקשים בנושא השמדת תרופות המחקר. החברה המממנת אחראית להשמדת תרופות המחקר שלא נוצלו.

האריזות המוחזרות (ריקות, מנוצלות חלקית או לא-מנוצלות כלל) חייבות להישמר ע"י רוקח המחקר או החוקר הראשי. החברה (מנטר המחקר) תייעץ לרוקח המחקר כיצד יש לטפל בחומרים אלה. קיימות שתי אפשרויות:

1. החברה תאסוף בעצמה את כל החומר שלא נוצל והוחזר ע"י המשתתפים. על רוקח המחקר לתעד ביומן את החומרים שיילקחו ע"י החברה. החברה תדאג לאיסוף החומר בהתאם לתקנות המקומיות, ולהשמדתו לאחר הגשת הדו"ח הסופי. אישור ההשמדה, המפרט בדיוק מה הושמד, כיצד ומתי – יצורף לתיקי המחקר של החברה.
2. החברה תשכור מנטר עצמאי שיערוך ספירת מלאי וירשום את פרטי התרופות המוחזרות, כולל אריזות ריקות, תרופות מחקר שנוצלו חלקית או לא נוצלו כלל. המנטר יגיש דוח רשמי. לאחר מכן יכולה החברה להשמיד את תרופות המחקר. אם ההשמדה מוטלת על הרוקח, הוא חייב לערוך רישום מדויק – מה הושמד, כיצד ומתי. כן עליו לדאוג לאישור ההשמדה.

בסיכום, מומלץ מאוד לרוקח העתיד לקחת חלק במחקר קליני, להעמיק בקריאת נוהלי משרד הבריאות, ה-ICH-GCP והצהרת הלסינקי, ולעבוד בצמוד להנחיותיהם. חשוב לציין, כי פרוטוקול המחקר מפרט גם הוא את כל הנתונים הקשורים לתרופת מחקר, כולל הדרישות, תנאי האחסנה, דרישות ההכנה וכד'.

את המחקרים הקליניים מלווים מנטרים מטעם החברה המממנת, שמעבר לתפקידם כמנטרים הם אמונים על הדרכת הצוות הרפואי, ובכללו גם צוות בית המרקחת.

עבודה משותפת של כל צוות המחקר, כולל צוות בית המרקחת, תוך היכרות מעמיקה עם דרישות הפרוטוקול  ודרישות רשויות התקינה, תבטיח שמירה על זכויות המטופל, בטיחותו ורווחתו.  ותביא לאיסוף נתונים מדויקים לגבי התכשיר החדש  .   

אילת לבנון – מנהלת מחקר ופיתוח בג'ונסון אנד ג'ונסון מחקרים קליניים בישראל, ומדריכה מוסמכת בקורסי GCP של ה-ACRP