תומכנים (סטנטים) פולטי קרינה

הצנתור מהווה היום נדבך חשוב ביותר בהתערבות האבחנתית והטיפולית בחולים הסובלים ממחלות קרדיווסקולריות. חלק מהבעיות ניתן לטיפול במהלך הצנתור, אם באמצעות בלון ואם בהחדרת תומכן (stent).

תומכן הוא גליל רשת מתכתי בעובי מיקרוני, המורכב על הבלון שבקצה הצנתר. כאשר מנפחים את הבלון, התומכן נצמד לדופן העורק ונשאר במקום לאחר התרוקנות הבלון והוצאתו אל מחוץ לגוף. תחום התומכנים נתון בתנופת פיתוח אדירה. שינויים בסוג המתכת, בעוביה ובמבניה הרשתי וכן ציפויה בתרופות, משפרים באופן ניכר את תכונות התומכן. טיפול תוך-ורידי במהלך הצנתור, בתרופות המונעות יצירת קרישי דם, מפחית את הסיבוכים ומשפר את תוחלת החיים ואיכותם.

למרות ההתקדמות הרבה, התהליך אינו  נטול סיבוכים. היווצרות קריש דם הגורם לחסימת העורק או קרע בדופן העורק הכלילי עלולה לסבך את התהליך כבר בשלב הראשון. סיבוך מאוחר הוא היווצרות הדרגתית של היצרות נשנית (רסטנוזיס), המופיעה בתוך חודש עד חצי שנה באזור המורחב. תהליך זה דומה לתהליך התהוות צלקת בזמן ריפוי של פצע. שכיחות ההיצרות הנשנית היא בשיעור של 30%-40%.

ההתפתחות הניכרת והבולטת ביותר בשנים האחרונות בתחום התומכנים ובהפחתת שיעור ההיצרות הנשנית, הושגו על ידי תומכנים משחררי תרופה .(Drug eluting stents) חברת "ג'ונסון אנד ג'ונסון" פיתחה את תומכן ה"סייפר .(CypherTM) "תומכן זה עשוי מתכת מצופה בפולימר הספוג בתרופה רפמיצין. התרופה משתחררת באופן מבוקר באזור ההיצרות, ובכך מקטינה את התהליכים הדלקתיים הגורמים לשגשוג תאי שריר חלק באזור ההיצרות. חברת "בוסטון סיינטיפיק" פיתחה את התומכן" טקסוס"TaxusTM) ), המשחרר באופן מבוקר את התרופה האנטי-סרטנית (Taxol) Paclitaxel, המונעת שגשוג תאים.

קיימות מספר חברות אמריקניות וקנדיות, המנסות לענות על אתגרים אלה באמצעות שימוש בחומרים פולטי קרינה. טיפול קרינתי מגביל את יכולת התאים להתחלק, ובכך מונע שגשוג תאים, המאפיין את תאי האנדוטל של כלי הדם הנתמך בתומכן.

הכנת ציפוי פולט קרינה לתומכן כוללת את  ציפויו בפולימר הידרופילי, אליו  קשורות קבוצות כימיות הקושרות את היסוד הרדיואקטיבי בקומפלקסציה. 
 

בשלב הראשון מסונתז  הפולימר נושא החומר הרדיואקטיבי (ציור 1). פולימר זה מורכב מיחידות של היאלורון (HA) ו-diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), המצומדות בקשר קוולנטי. היאלורון הוא פולימר סוכרי טבעי, הנמצא בנוזל הבין-תאי של רקמת החיבור אצל יונקים. רב-סוכר זה ממלא תפקיד מבני ומכני חשוב ברקמות, בעיקר בשמירת מאזן המים, במניעת דלקת ובמניעת שגשוג תאים. כמו כן נמצא כי היאלורון מקטין מאוד את החיכוך של התומכן המתכתי עם כלי הדם, מוסיף לו גמישות ותורם להאטה ברמת ההיצרות הנשנית.

שימוש ב-DTPA נעשה בשל יכולתו לקשור יסודות מתכתיים רדיואקטיביים. כיום השימוש ב-DTPA קשור לחומרים רדיואקטיביים נעשה כטיפול מערכתי מונע לפני החדרת בלון, וכחומר שיקוף בבדיקות תהודה מגנטיות (MRI). שילוב שני החומרים מבטיח תומכן בעל התכונות הרצויות: גמישות ופני שטח חלקים, לצד קשירה של חומרים רדיואקטיביים מונעי שגשוג תאים.

חיבור ה- DTPA להיאלורון מתואר אף הוא בציור 1: קשר אמידי נוצר על ידי חיבור החומצה הקרבוקסילית שעל גבי ההיאלורון לקבוצה אתילן דיאמינית. בדרך דומה קבוצת הקרבוקסיל של ה-DTPA מאוקטבת על ידי N-hydroxysulfosuccinimide  ( NHS) ו- dicyclohexylcarbodiimide  (DCC) . הגבה של שני החומרים בנוכחות בסיס ((triethylamine תביא להיקשרות וליצירת החומר שיצפה את התומכן. הפולימר שהתקבל נטבל בתמיסה מימית של היסוד הרדיואקטיבי אינדיום ( 111In), שנקשר ל- DTPA המצומד לפולימר.

בשלב הבא, תומכנים העשויים מניקל וטיטניום (55.8:44.2)  משופעלים לקבלת קבוצת אלדהיד. קבוצה זו יכולה ליצור קשר עם הקבוצות האמיניות של הפולימר בתהליך שנמשך שבע שעות. בדרך זו נקשרות קבוצות האמין (פוליאליל אמין), המחוברות לפני השטח של התומכן, לקבוצת ה-HA-DTPA המשופעלת (ציור 2), לקבלת המוצר המוגמר.

התומכן שנוצר, נבדק במעבדה בעזרת מודל המדמה סביבה דמית, עשירה בפיברינוגן בעל מסה מולרית אופיינית הנצמדת לפני השטח של התומכן. כביקורת נבחן תומכן ללא ציפוי. היצמדות הפיברינוגן על גבי התומכן הנבדק הייתה קטנה ב-59% מזו שעל גבי תומכן הביקורת. עיקר ההידבקות נצפתה בקצות התומכן לזרם הדם. הפיתרון המוצע לבעיה זו הוא הגדלת המינון של החומר הרדיואקטיבי וההיאלורון בשולי התומכן.
 
גם בישראל נערך מחקר ענף בפיתוח תומכנים עם ציפויים משחררי תרופה, תומכנים עם ציפויים מתכלים הנעלמים מפני התומכן לאחר שחרור התרופה, תומכנים מתכלים ועוד.

הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה"ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית

מקורות:

Benjamin Thierry et al, Radionuclides-hyaluronan-conjugate thromboresistant coatings to prevent in-stent restenosis, Biomaterial:  25:  3895-3905, 2004