תרופות חדשות לטיפול במחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר (מ"א) היא הצורה השכיחה ביותר של דמנציה ראשונית מתקדמת בקרב האוכלוסייה המבוגרת והיא בעלת מרכיב גנטי-משפחתי האחראי לכ-2%-5% מהמקרים, על-ידי תורשה אוטוזומלית דומיננטית. לפי הערכה, בעשור השביעי לחיים שכיחה מ"א בכ-2% מהאוכלוסייה, ועולה ליותר מ-30% בגיל 90 ומעלה.

בכ-15%-20% מהחולים הדמנציה נגרמת על רקע של מחלה וסקולרית. עם זאת, אותם סימפטומים אופייניים למ"א ולדמנציה וסקולרית: פגיעה קוגניטיבית והפרעות בהתנהגות הנגרמות כתוצאה מנזק לנוירונים כולינרגיים באזורים מסוימים במוח – ב- ,neocortexב-hippocampus וב-basal forebrain. הנזק העצבי נגרם, ככל הנראה, כתוצאה משילוב של ירידה במטבוליזם של גלוקוז והקטנה של זרימת הדם באזורים שונים של קליפת המוח. הדבר נצפה (בטכניקות הדמיה מתקדמות) כבר בשלבים מוקדמים של מ"א. בנתיחה שלאחר המוות של מוחות חולי מ"א נתגלו רבדים (plaques) חוץ-תאיים המכילים את הפפטיד:β-amyloid  (β A), תוצר פרוטאוליטי של החלבון amyloid precursor protein APP)).    β A הוא חומר נוירוטוקסי, הגורם לירידה בשחרור אצטילכולין (ACh) מקצות העצבים ב-cortex  וב-hippocampus, ובכך מוביל לפגיעה נוספת בתפקוד הקוגניטיבי. השינויים הפתולוגיים הללו גורמים לאיבוד אוכלוסיות ספציפיות של נוירונים ותורמים לפגיעה בזיכרון. במוחות של חולי מ"א נצפתה גם ירידה בריכוזי הנוירוטרנסמיטורים נוראדרנלין וסרוטונין באזורים של קליפת המוח. ייתכן שזה מסביר מדוע חלק ניכר מחולי מ"א סובלים גם מסימפטומים של דיכאון, בד בבד עם העובדה שחולי דיכאון רבים מפתחים בהמשך דמנציה.

הממצא של ניוון עצבי כולינרגי במ"א הוביל לפיתוח תרופות הפועלות כמעכבי האנזים אצטילכולינאסטראז (AchE), במטרה להעלות את רמות ה-Ach במוח. אחת התרופות הללו היאRivastigmine -Exelon® (ציור מס' 1 ), שסונתזה לראשונה בבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית.  פרופ' מרטה ויינשטוק-רוזין, מהמחלקה לפרמקולוגיה של בית הספר לרוקחות, מצאה שלתרופה זו יכולת לעכב AChE באופן סלקטיבי במוח (גרף מס' 1). בכך נסללה הדרך לפיתוח תרופה בעלת פוטנציאל נמוך יותר לתופעות לוואי, כגון חולשת שרירים והפרעות קרדיווסקולריות, הנגרמות מעיכוב של AChE בפריפריה. ואכן, הדבר הוכח גם בחולים. התרופה פותחה ומשווקת על-ידי חברת נובארטיס בע"מ, מ-1997. בכ-30% מחולי מ"א גרמה ה-Rivastigmine לשיפור משמעותי ביכולת הריכוז ובזיכרון לטווח קצר לתקופות של עד שנתיים. התרופה גם גרמה להטבה בתפקוד הקוגניטיבי בקרב חולים עם דמנציה וסקולרית, דמנציה עם גופי לווי (Lewy Bodies) ובחולי סכיזופרניה. 

ההשפעה המיטיבה של Rivastigmine על התפקוד הקוגניטיבי לוותה בהגדלה משמעותית של זרימת הדם לאזורים הקדמיים, הפריאטליים והטמפורליים, של המוח. זאת הודות ליכולת התרופה להגביר פעילות  כולינרגית  בקליפת המוח. Rivastigmine הקטין גם חלק מההפרעות ההתנהגותיות בחולי מ"א, כולל: אגרסיה, הזיות, אפטיה ופעילות מוטורית חריגה. מלבד הקלה בסימפטומים של הפגיעה הקוגניטיבית, נמצא ש-Rivastigmine יכול להאט את קצב התקדמות מ"א גם לאחר הפסקת הטיפול בתרופה למרות שהמנגנון לכך אינו ידוע, ייתכן שהוא קשור ליכולת התרופה להאט את קצב יצירת תרכובות האמילואיד הרעילות במוח, ולשפר את התפקוד המיטוכונדריאלי שנפגע בחולי מ"א.

על אף ההשפעות המיטיבות המוכחות של Rivastigmine ושל מעכבי AChE אחרים, כמו Donepezil Aricept®), על התפקוד הקוגניטיבי, הריכוז וסימפטומים התנהגותיים, עדיין ישנם חולי דמנציה רבים שמצבם לא משתפר באופן משמעותי בעקבות טיפול תרופתי זה. בנוסף, נמצא שישנם הבדלים בתגובת החולים למעכבי AChE שונים. במחקר שנערך לאחרונה נמצא, כי Rivastigmine גרם לשיפור ניכר ביכולת הקוגניטיבית ובתפקוד היומיומי ביותר מ-50% מהחולים, שבעבר טופלו ללא הצלחה  ב-Donepezil. עדיין לא נבדק אם הדבר נכון גם לגבי מעכבי AChE אחרים, כמו Galantamine, או אם בחולים שלא הגיבו ל-Rivastigmine נצפה שיפור בעקבות החלפת הטיפול ל-Donepezil.

פעילות של אנזים אחר, MAO-B, עולה עם הגיל, וייתכן שהיא תורמת לעלייה בכמות הרדיקלים החופשיים החמצוניים, הנוצרים בתהליך הדאמינציה של קטכולאמינים, וכתוצאה מכך – לעקה (stress) חמצונית. מצב זה מתרחש במוחם של חולי מ"א, והוא כנראה תורם לניוון העצבי המתקדם. תרופה חדשה – Rasagiline (ציור מס' 1) המעכבת MAO-B באופן סלקטיבי במוח, פותחה על-ידי פרופ' מוסה יודים מהטכניון בחיפה, בשיתוף עם חברת טבע, תעשיות פרמצבטיות בע"מ. בתרביות תאים הדגימה התרופה השפעה מגינה (neuroprotective) על תאי העצב מפני מוות שהושרה על-ידי עקה חמצונית.  כאשר Rasagiline ניתן לחולי פרקינסון, הוא הביא לדחיית הצורך במתן L-DOPA. כלומר, ייתכן שיש לו השפעה נוירופרוטקטיבית גם בבני-אדם.

סביר להניח, שגם אם Rasagiline יאט את התהליך של הניוון העצבי שהושרה על-ידי עקה חמצונית בבני-אדם, אין די בכך כדי לגרום לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי שכבר נפגע בחולי מ"א. מנגד, Rivastigmine אינו מקטין את העקה החמצונית בתרביות של תאי עצב ואינו גורם לשיפור בסימפטומים הדכאוניים המופיעים בחולי דמנציה רבים. כדי להתגבר  על  בעיה זו, פרופ' מרטה ויינשטוק-רוזין ופרופ' מוסה יודים תכננו ובדקו מולקולה חדשה – TV3326 (ציור מס' 1), המבוססת על המבנה של Rasagiline אך מכילה שייר קרבמט (Carbamate), כמו ב-Rivastigmine, המעניק למולקולה פעילות מעכבת של AChE. 

בניסויים in vitro, TV3326 הנו מעכב חלש של AChE, MAO-A ו-MAO-B, אולם במתן פומי לחולדות ולקופים, למשך שבועיים, הוכח החומר כמעכב יעיל יותר של כל שלושת האנזימים. הפעילות הטובה יותר בניסויים  in vivo נובעת, ככל הנראה, מיצירתם של מספר מטבוליטים הפעילים יותר מתרופת האם בעיכוב האנזימיםAChE  ו-MAO. מעכבי MAO-A הנם נוגדי-דיכאון פוטנטיים, אך כמעט ואינם בשימוש קליני בגלל פעילותם כנגד MAO-A במעי, המונעת את פירוק ה-Tyramine הנמצא במזונות רבים, כגון גבינה ונקניקיות. Tyramine, המגיע למחזור הדם בכמויות משמעותיות, גורם לעלייה ניכרת בלחץ הדם.
 
הוכח של- TV3326 כל ההשפעות המגינות שיש ל-Rasagiline  על תאי העצב, הן in vitro  והן  in vivo.                                                                                    

הוא פועל בדומה ל-Rivastigmine בכל מבחני הזיכרון שבוצעו במודלים של בעלי-חיים, שבהם הושרו פגמים בזיכרון על-ידי הורדת הפעילות הכולינרגית בקליפת המוח. TV3326 הביא לשיפור ביכולת הריכוז ובפעילות הקוגניטיבית של קופי רזוס מבוגרים, ללא תופעות לוואי. בתרביות של תאי עצב גרם TV3326 לעלייה ביצירת החלבון המסיס,  המגן על העצב Amyloid Precursor Protein α (APPα), מהחלבון APP, על חשבון הפיכתו לפפטיד הטוקסי amyloid -β. נראה שההשפעה הנוירופרוטקטיבית תלויה בנוכחות שייר ה-propargylamine במולקולה ולא רק ביכולת לעכב את האנזים MAO-B. בניסויים אחרים בבעלי-חיים הדגים TV3326 פעילות נוגדת-דיכאון, בדומה לזו של Moclobemide ו-Amitriptyline. הדבר נובע בבירור מעיכוב האנזים MAO-A.  לראיה – TV3325, שהנו S-enantiomer של TV3326, מעכב AChE אך לא MAO, ואין לו השפעה נוגדת דיכאון.

ניסויים בחולדות הראו, ש-TV3326 מעכב MAO באופן סלקטיבי במוח, כמעט ללא השפעה על האנזים שבמעי (גרף מס' 2).  על כן, בניגוד למעכבי MAO בלתי-הפיכים אחרים, TV3326 גרם רק לעלייה מינימלית בלחץ הדם בעקבות מתן פומי של Tyramine. קרוב לוודאי שיש ל-TV3326 השפעה סלקטיבית על MAO במוח, בגלל שהוא הופך למעכב פעיל של MAO-A במוח ולא במעי. תכונות ייחודיות אלו, בשילוב עם ההשפעות המיטיבות שיש לתרופה על הזיכרון במודלים שונים של בעלי חיים, מצביעות על כך ש-TV3326 עשוי להיות תרופה בטוחה ויעילה בטיפול בדמנציה המלווה בדיכאון.  היכולת הנוירופרוטקטיבית של התרופה עשויה לסייע בהאטת ההתקדמות של הניוון העצבי בחולי מ"א.

TV3326 נמצא כיום בסיום שלב ראשון (Phase I) של ניסויים קליניים בבני-אדם.