תרופות נוגדות פסיכוזה

 התרופות הפסיכוטרופיות (המשפיעות על התפקודים הנפשיים) מתחלקות למספר קבוצות עיקריות, בהתאם למטרות הטיפוליות המוגדרות בתחום התסמונות הפסיכיאטריות, ואלו הן: תרופות נוגדות חרדה, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות מייצבות אפקט, תרופות מעוררות ותרופות אנטי-פסיכוטיות (א"פ). מאז הופעתן, ששימשה בסיס להתפתחות הפסיכיאטריה הביולוגית, אנו עדים למהפכה בגישה הטיפולית הפסיכיאטרית המודרנית, המעמידה את השילוש הביו-פסיכו-סוציאלי במוקד ההתייחסות לחולה הנפש.

התרופות הא"פ הראשונות היו הפנותיאזינים, ששימשו בתחילה כתרופות נגד תולעים ברפואה הווטרינרית וכתרופות אנטיספטיות של מערכת השתן בבני אדם. ב-1950 סינתז Charpentier את אב הטיפוס של משפחת התרופות הא"פ – ה-chlorpromazine, שהיא בעלת תכונות אנטי-היסטמיניות חלשות ויכולת סדציה טובה. המנתח הצרפתי Laborit, אשר התעניין בתרופות שיפחיתו חרדה לפני ניתוח בתהליך הטרום-הרדמתי, החל להשתמש בהצלחה בתרופה זו. בהמשך שיכנע Laborit את הפסיכיאטריםDelay  ו-Deniker לנסות תרופה זו בחולים הסובלים ממניה וב-1952 דיווחו השניים על יעילותה בטיפול במניה ובסכיזופרניה.

הגילוי הזה הפך לאבן הפינה בהתפתחות הפסיכופרמקולוגיה המודרנית, שהביאה לידי ההבנה כי הטיפול בקבוצה גדולה של חולי נפש יכול להינתן אף מחוץ לכותלי בית החולים. מאז עדים אנו להתפתחות גדלה והולכת של שירותי בריאות הנפש האמבולטוריים, כמו גם להופעת תנועות המתנגדות לממסד הפסיכיאטרי האשפוזי-תרופתי. יתרה מזו, הבנת מנגנוני הפעולה המוחיים של התרופות הא"פ הראשונות סיפקה מידע אודות התהליכים הנוירוביולוגיים הפתולוגיים בפסיכוזה ומניה, ובכך הביאה גם להתפתחות משמעותית מאוד של הפסיכופרמקולוגיה המודרנית. אחרי הופעת ה-chlorpromazine פותחו תרופות פנותיאזיניות אחרות
(perphenazine, fluphenazine). ב-1958 פותחה התרופה haloperidol ע"י Janssen ובאותה שנה הופיעו גם נגזרות ה-thioxanthene. התרופה הא"פ ארוכת-הטווח הראשונה,fluphenazine enanthate , הופיעה בתחילת שנות ה-60 ולאחריה תרופות נוספות, שאפשרו מתן טיפול נוגד פסיכוזה אחת למספר שבועות, ללא צורך בנטילה יומית באופן פומי.

קבוצות התרופות האנטי-פסיכוטיות ניתנות לסיווג עפ"י מספר קריטריונים. למשל, א"פ טיפוסיות לעומת לא-טיפוסיות, שניתנות לחלוקה עפ"י מבנה כימי, פרופיל פעילות רצפטוריאלי, תופעות לוואי ועוד. עקרונית, ניתן לחלק את התרופות הא"פ לשתי קבוצות עיקריות: אלו שחוסמות קולטנים לדופמין באופן פוטנטי (א"פ טיפוסיות), ואלו החוסמות קולטנים לסרוטונין באופן פוטנטי ולדופמין באופן חלש (א"פ לא-טיפוסיות).

התרופות הא"פ הטיפוסיות ניתנות לחלוקה עפ"י המבנה הכימי שלהן: פנותיאזינים, בוטירופנונים, תיאוקסנתינים ועוד. כמו כן, ניתן למיינן עפ"י מידת הפוטנטיות: נמוכה, בינונית וגבוהה, לפי זיקתן לתת-הקולטן לדופמין מסוג D2. מיון זה יש בו משמעות קלינית, משום שהוא מספק מידע אודות המינון הדרוש להשגת יעילות טיפולית והופעת תופעות לוואי. כלומר, התרופות עם פוטנטיות גבוהה (כגון הלופרידול) ניתנות במינון יומי נמוך וגורמות לשיעור גבוה של תופעות חוץ-פירמידליות, ולעומתן התרופות עם פוטנטיות נמוכה (כגון תיורידאזין) ניתנות במינון יומי גבוה והן משרות תופעות חוץ-פירמידליות בשיעור נמוך.

1. הפנותיאזינים – נהוג לחלקם לשלוש קבוצות, לפי שרשרת הצד במקום 10 של מבנה שלוש-הטבעות הפנותיאזיני: אליפטיים (כלורפרומאזין, לבומפרומזין), פיפרדינים (תיורידאזין) ופיפרזינים (טריפלופרזין, פלופנאזין, פרפנאזין).
2. הבוטירופנונים – כגון לופרידול ופנפלורידול.
3. דיבנזודיאזפינים – כגון כלותיאפין.
4. תיאוקסנתינים – כגון זוקלופנתיקסול.
5. בנזמידים – כגון סולפיריד, אמיסולפיריד.
6. דיפנילבותילפיפרידינים – כגון פימוזיד.

המנגנון המדויק של הפעולה האנטי-פסיכוטית אינו ברור דיו, אך לכל התרופות הא"פ יש אפיניות במידה שונה לקולטנים לדופאמין. התרופות הא"פ הטיפוסיות חוסמות בעוצמה רבה את תת-הקולטן לדופאמין מסוג D2, אשר ההולכה דרכו נחשבת מוגברת במצבים פסיכוטיים. יש לזכור, כי ישנן תרופות אחרות החוסמות D2 ואינן בעלות השפעה אנטי-פסיכוטית. זה מעלה השערות נוספות באשר לאופיה הפרמקולוגי של הפעילות האנטי-פסיכוטית, בייחוד בהקשר לפעולת התרופות הא"פ הלא-טיפוסיות (ראו בהמשך).

נטילת התרופות יכולה להיעשות פומית וחלקן בזריקות לתוך השריר (במצבי חירום וכאשר יש היענות לקויה לטיפול פומי). באופן כללי, הן נספגות מהר והיטב (התכשירים הנוזליים נספגים ביעילות גדולה יותר). התרופות הא"פ עוברות מטבוליזם בכבד (לרוב תהליכים חימצוניים, אך גם מטילציה וחיבור עם חומצה גלוקורונית), במהלכו מופיעים מטבוליטים שונים. זמן מחצית החיים של רוב התרופות הא"פ הטיפוסיות נע בין 10 ל-20 שעות, ולכן תיתכן נטילה חד-יומית, אחרי שמצבו הקליני של החולה מתייצב (שיווי המשקל הפרמקולוגי מושג אחרי חמישה ימים בקירוב).

כאמור, תרופות אלו מפחיתות סימפטומים פסיכוטיים, ככל הנראה ע"י עיכוב פעילות דופמינרגית באזורים המזו-לימביים. תופעות הלוואי החוץ-פירמידליות מקורן בחסימת המסלול הניגרו-סטריאטלי, בעוד תופעות הלוואי האנדוקריניות (עליית פרולקטין) מקורן בחסימת המסלול הטוברו-אינפינדיבולרי. בנוסף, חלק מהתרופות חוסמות רצפטורים נוראדרנרגיים, כולינרגיים והיסטמינרגיים. חובה לזכור, כי קיימת שונות ניכרת בין אנשים שונים ואף בזמנים שונים אצל אותו אדם.

הפרעות פסיכוטיות ראשוניות: התרופות הא"פ הטיפוסיות יעילות בטיפול קצר-טווח וארוך-טווח בסכיזופרניה (ראו הרחבה להלן), בהפרעה סכיזופרניפורמית, בהפרעה סכיזואפקטיבית, בהפרעה דלוזיונלית, בהפרעה פסיכוטית קצרה, במצבים מאניים ובדיכאון מז'ורי עם מאפיינים פסיכוטיים. התרופות הא"פ לא נמצאו מרפאות את המחלה הפסיכוטית הבסיסית, אך בהחלט נמצאו יעילות בהפחתה ובמניעה של התלקחויות פסיכוטיות. למשל, נמצא שבסכיזופרניה שיעור הישנות המחלה במהלך שנה הוא 15%-25% – אם החולה נוטל טיפול מונע, ו-75% שיעור הישנות בשימוש באינבו. יתרה מזו, הסימפטומים במהלך התלקחות חוזרת תחת טיפול הם פחות חמורים מאשר במצב שבו אין החולה נוטל טיפול תחזוקתי.

באופן כללי, התרופות הא"פ הטיפוסיות נחשבות יעילות יותר בטיפול בסימפטומים "החיוביים" של הסכיזופרניה (הזיות, מחשבות שווא, הפרעות בארגון החשיבה ואי-שקט) מאשר בסימפטומים "השליליים" (ירידה ברצייה והימנעות, אמביוולנציה, השטחה של האפקט) והקוגניטיביים. יתרה מזו, תרופות אלו יכולות "לתרום" לתמונה של הסימפטומים "השליליים", למשל, עקב הופעת תסמונת חוץ-פירמידלית. מקובל לחשוב כי סימפטומים פרנואידיים מגיבים ביעילות גבוהה יותר מסיפטומים לא-פרנואידיים, וכי נשים מגיבות יותר מגברים. לעתים ניתן להשתמש בתרופות אלו בהפרעות ביפולריות, בנוסף לתרופות האנטי-מאניות המקובלות והתרופות מייצבות האפקט. מדובר בשלבים האקוטיים של ההתלקחות המאנית ולאחריה יש להפחיתן בהדרגה עד להפסקתן. טיפול משולב של תרופות א"פ ונוגדי דיכאון נמצא יעיל בדיכאון מז'ורי עם מאפיינים פסיכוטיים, ועם חלוף הסימפטומים הפסיכוטיים יש להפסיק את מתן התרופות הא"פ. לעתים ניתנות תרופות אלו למי שסובלים מהפרעת אישיות גבולית, במהלכה ייתכנו "גלישות" פסיכוטיות קצרות או תוקפנות.

הפרעות פסיכוטיות משניות: מופיעות בהקשר וכתוצאה ישירה של סיבה אורגנית, כגון גידול מוחי, שימוש לרעה בסמים, שיטיון ועוד. אין להשתמש בתרופות אלו כאשר מופיעים סימפטומי גמילה הקשורים באלכוהוליזם או התמכרות לברביטורטים, עקב הסיכון להופעת התכווצויות אפילפטיות. אי-שקט ופסיכוזה המופיעים בחולי שיטיון מגיבים אף הם לטיפול בתרופות א"פ, בדרך כלל בתרופות בעלות פוטנטיות גבוהה ובמינון נמוך.

לעתים מסייעות תרופות אלו להפחתת אי-שקט ניכר ותוקפנות (עצמית ו/או כלפי הסביבה) במי שסובלים מפיגור שכלי או מתסמונת אוטיסטית.  

הלידול ופימוזיד נחשבות לתרופות הבחירה בתסמונת טורט, ולעתים ניתן להשתמש בתרופות א"פ בטיפול בהפרעות תנועה נוירולוגיות, כגון בליסמוס/ המיבליסמוס.

ניתן לחלק את תופעות הלוואי לשתי קטגוריות: תופעות לוואי נוירולוגיות ותופעות לוואי לא-נוירולוגיות, ולהכליל ולומר שהתרופות הא"פ הפוטנטיות גורמות למרבית תופעות הלוואי הנוירולוגיות, בעוד תופעות הלוואי הלא-נוירולוגיות מקורן בתרופות הא"פ עם הפוטנטיות הנמוכה.

1. פרקינסוניזם – מופיע תוך 5-90 יום ב-15% מהנוטלים תרופות א"פ טיפוסיות. ביטוייו: רעד, איטיות, קיפאון, תנוחה פלקסורית, עלייה בטונוס השרירי, ריור, השטחה של האפקט ועוד. חלק מסימפטומים אלו יכול להטעות את המטפל לחשוב כי מדובר בסימפטומים שליליים של סכיזופרניה. גורמי הסיכון כוללים: מין (לנשים סיכון גבוה פי שניים מגברים), גיל (בעיקר אחרי גיל 40). כל התרופות הא"פ הטיפוסיות יכולות לגרום לכך, אך בעיקר אלו בעלות הפוטנטיות הגבוהה ומעט תופעות לוואי אנטי-כולינרגיות. הטיפול בתופעת לוואי זו כולל תוספת של תרופות אנטי-כולינרגיות (כגון בנזטרופין).
2. דיסטוניה חדה – מופיעה ב-10% מהחולים ובדרך כלל בשעות הראשונות או בימים הראשונים לטיפול. מדובר בהופעת טונוס מוגבר של שריר או קבוצת שרירים. התקפי דיסטוניה חדה יכולים להיות מלווים בחרדה ניכרת ובכאב. שרירי הצוואר, הפה, הלסת והעיניים מגלים את המעורבות הגדולה ביותר. הדיסטוניה שכיחה ביותר בגברים צעירים (מתחת לגיל 40) ובמי שנוטלים תרופות א"פ עם פוטנטיות גבוהה במתן תוך-שרירי. הטיפול היעיל כולל תרופות אנטי-כולינרגיות ו/או דיאזפאם (במתן תוך-שרירי או תוך-ורידי).
3. אקטיזיה – יכולה להופיע בתחילת הטיפול ובמהלכו ומתבטאת בצורך עז להיות בתנועה, אי-שקט ותחושת סבל ניכרים. לעתים מזוהה האקטיזיה בטעות כחלק מהסימפטומטולוגיה הפסיכוטית, והעלאת המינון התרופתי יכולה להחמיר את המצב. הטיפול היעיל ביותר כולל הפחתה של התרופה הא"פ למינימום אפקטיבי ומתן תרופות החוסמות קולטני ביתא (פרופרנולול).
4. טארדיב דיסקינזיה – שימוש רב-שנים בתרופות א"פ יכול להוביל להופעת תסמונת של טארדיב דיסקינזיה, דיסקינזיה מאוחרת, שמהלכה מופיעות תנועות כוראיפורמיות לא סדירות ולא רצוניות (בעיקר באזור הפה והלשון, אך גם בגפיים ובשאר הגוף). התנועות מחמירות במצב של עקה ופוחתות בשינה. כאשר תנועות אלו מופיעות בוושט, ייתכנו אספירציות. כמו כן, ככל שמינון התרופות הא"פ ומשך נטילתן עולים, הסיכון גדל. 5%-10% מהחולים שמטופלים במשך יותר משנה מפתחים טארדיב דיסקינזיה. גורמי הסיכון כוללים: מין (נשים יותר מגברים), גיל (מעל גיל 50), חולים עם נזק מוחי, ילדים וחולים הסובלים מהפרעות אפקטיביות. אין טיפול יעיל, אך חובה להפחית את הטיפול האנטי-פסיכוטי למינימום או לעבור לטיפול בתרופות לא-טיפוסיות.
5. תסמונת נוירולפטית ממארת – זהו סיבוך מסכן חיים, היכול הופיע בכל זמן שהוא במהלך הטיפול. הסימפטומים כוללים: נוקשות שרירים, דיסטוניה, אקינזיה, מוטיזם, אי-שקט. הסימפטומים האוטונומיים כוללים: עלייה בחום הגוף, הזעה, עלייה בדופק ובלחץ הדם. בבדיקות מעבדה נמצאה עלייה בקריאטינין פוספוקינאזה, בכדוריות דם לבנות, באנזימי כבד, במיוגלובין ומיוגלובינוריה, שיכולה להביא להופעת אי ספיקת כליות. גברים צעירים נמצאים בסיכון מוגבר. שיעור התמותה יכול להגיע ל-20%-30% ואף יותר, כאשר החולה מטופל בתרופות א"פ ארוכות-טווח. הטיפול כולל: הפסקה מיידית של הטיפול האנטי-פסיכוטי, טיפול סימפטומטי ותומך תוך ניטור סימנים חיוניים, אלקטרוליטים, מאזן נוזלים ותפוקת שתן. ניתן להיעזר בדנטרולן כמרפה שרירים במתן תוך-ורידי ואח"כ פומי. עם חידוש הטיפול האנטי-פסיכוטי יש לשקול מתן תרופות א"פ בעלות פוטנטיות נמוכה או תרופות א"פ לא-טיפוסיות, כגון קלוזאפין.
6. השפעות אפילפטוגניות – תרופות א"פ קשורות בהאטה ובהעלאת הסינכרוניזציה של התרשים החשמלי של גלי המוח. ייתכן שזה המנגנון שמביא להורדת הסף להופעת אפילפסיה. יש להתחשב בכך, בעיקר בחולים עם אפילפסיה ידועה ו/או במי שסובלים מנזק מוחי.
7. סדציה – מקורה בחסימת תת-קולטן היסטמינרגי מסוג 1. התרופות הא"פ עם הפוטנטיות הנמוכה הן סדטיביות יותר מאלו עם הפוטנטיות הגבוהה. יש להזהיר את החולים מירידה בערנות, בעיקר את אלו שנוהגים ברכב. ניתן להתגבר על כך על ידי נטילת התרופה לפני השינה.
8. השפעות אנטי-כולינרגיות מרכזיות – פעילות אנטי-כולינרגית מרכזית יכולה לגרום להופעת דליריום, שביטוייו: אי-שקט ניכר, הפרעות בהתמצאות, הזיות, התכווצויות, עליית בחום, הרחבת אישונים ולעתים סטופור ותרדמת. הטיפול מחייב אשפוז בבית חולים, שם יש להפסיק את נטילת התרופה האנטי-פסיכוטית תוך השגחה רפואית צמודה. לעתים יש צורך במתן פיזוסטיגמין. 

1. קרדיאליות – התרופות הא"פ עם פוטנטיות נמוכה (כמו תיורידאזין, ש"זכתה" להתראה "קופסה שחורה" בעלון רופא, וכלורפרומאזין) הן קרדיוטוקסיות יותר מאלו עם פוטנטיות גבוהה. יש לזכור, כי כאשר מקטע QTc בתרשים האק"ג עולה על 440 מילישניות, עולה הסיכון למוות פתאומי, משני להופעת טכיקרדיה חדרית ופרפור חדרים.
2. ירידת לחץ דם אורתוסטטית – מופיעה בתחילת הטיפול, נגרמת עקב חסימה של קולטנים אדרנרגיים ושכיחה יותר בתרופות א"פ בעלות פוטנטיות נמוכה. הסכנות הן התעלפות, נפילה וחבלה. יש להדריך את החולים לשנות תנוחה משכיבה לעמידה באופן הדרגתי ובאיטיות, להימנע מצריכת קפאין, להרבות בשתייה ולעתים להוסיף מלח למזון (אם אינם סובלים מיתר לחץ דם).
3. המטולוגיות – לעתים מופיעה לויקופניה קלה וחולפת. אגרנולוציטוזיס, תופעת לוואי מסכנת-חיים, יכולה להופיע בשכיחות של 1 ל-10,000, בעיקר בשלושת החודשים הראשונים לטיפול. אם הטיפול לא מופסק באופן מיידי, שיעורי התמותה יכולים להגיע ל-30%. תופעת לוואי זו שכיחה יותר עם כלורפרומאזין. ישנם דיווחים נדירים גם על טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית ופאנציטופניה.
4. תופעות לוואי אנטי-כולינרגיות פריפריות – שכיחות יותר בתרופות הא"פ עם פוטנטיות נמוכה וכוללות: יובש בפה, טשטוש ראייה, עצירות, עצירת שתן ומידריאזיס. במקרים של יובש בפה מומלץ שהחולים יימנעו מצריכת מוצרים המכילים גלוקוז, עקב סיכון מוגבר לזיהום פטרייתי ועששת. במקרה של עצירות ניתן להיעזר בלקסטיבה, אך יש לזכור כי דווחו מקרים בהם התפתח אילאוס פרליטי.
5. אנדוקריניות – חסימת הקולטן לדופאמין מעלה שחרור פרולקטין, ואז יכולות להופיע: גניקומסטיה, גלקטוריאה, אין-אונות בגברים, אמנוריאה ואנאורגזמיה בנשים.
6. מיניות – 50% מהגברים הנוטלים תרופות א"פ טיפוסיות יכולים לסבול מהפרעות בזקפה ובפליטה. ישנם דיווחים כי סילדנאפיל מסייע לחולים אלו. גברים ונשים כאחד יכולים לחוש ירידה בליבידו ואנאורגזמיה. תיורידאזין קשור במיוחד בירידה בליבידו ובפליטה חוזרת בגברים.
7. עלייה במשקל – תופעת לוואי שכיחה, המהווה גורם סיכון למחלות, כגון עלייה בלחץ דם, סוכרת, מחלות לב ועוד.
8. עוריות – דרמטיטיס אלרגית ורגישות לאור מופיעות באחוז נמוך של החולים, בעיקר במי שנוטלים תרופות א"פ עם פוטנטיות נמוכה (בעיקר כלורפרומאזין). כלורפרואמזין יכול להיות קשור גם בשינוי בצבע העור (לכחול-אפור) באזורים החשופים לשמש.
9. אופתלמולוגיות – תיורידאזין קשור בהופעת פיגמנטציה לא הפיכה של הרשתית, כאשר מינונו עולה על 800 מ"ג ליום. רמז ראשון לכך יכול להיות קושי בראיית לילה. תופעה זו יכולה להמשיך ולהתפתח אף אחרי הפסקת התרופה, עד לעיוורון. לעומת זאת, כלורפרומאזין יכול לגרום לפיגמנטציה שפירה ללא עיוורון.
10. צהבת – צהבת חסימתית או כולסטטית היא נדירה, אך נוטה להופיע בחודש הראשון לטיפול. השכיחות היא 1 ל-1,000.

מאז הופעת הדור השני של התרופות הא"פ, היינו התרופות הלא-טיפוסיות, התרחב הרפרטואר הטיפולי באופן משמעותי. קלוזאפין, הנחשבת לאב-טיפוס של משפחת תרופות אלו ועדיין נחשבת תרופת הבחירה בחולה הסכיזופרניה העמיד לטיפול, הופיעה לראשונה ב-1959. ב-1975 הוצאה התרופה מהשוק עקב דיווחי תמותה מאגרנולוציטוזיס אך הוחזרה בהמשך, תחת מגבלות ניטור של ספירות דם חוזרות, בזכות יעילותה בחולים עמידים. ב-1994 הוכנסה ה-risperidone לשימוש, ב-1996 הוכנסה ה-olanzapine, ב-1997 – ה-quetiapine, ב-2001 – ה-ziprsidone וב-2002 – ה-aripiprazole.

השימוש במושג לא-טיפוסי או אטיפי ביחס לתרופות א"פ הופיע, אם כן, בשנות ה-70 וה-80, עם התחלת השימוש בקלוזאפין. בעיקר הודגש, שתרופה זו אינה גורמת לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות והיפרפרולקטינמיה, כמו התרופות הטיפוסיות. בהמשך נתגלו יתרונות ייחודיים נוספים: יעילות בחלק מהחולים שלא הגיבו לתרופות טיפוסיות, יעילות גבוהה יותר בטיפול בסימנים שליליים, ויעילות מסוימת ביחס לסימפטומים הקשורים למצב רוח וקוגניציה. מקבץ תכונות אלו מאפיין את המושג תרופה לא-טיפוסית. למרות שהמומחים מתקשים להסכים על הגדרה פורמלית אחידה למושג זה, קיימת הסכמה פה אחד שכל התרופות האנטי-פסיכוטיות מהדור החדש הן לא-טיפוסיות. הדמיון הגדול ביותר ביניהן קשור בסיכון הנמוך לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות והיעדר עליית פרולקטין.

תרופות אלו נקראות סרוטונין-דופאמין אנטאגוניסטיים. באופן כללי מדובר בפעילות רצפטוריאלית נרחבת יותר מאשר בתרופות הטיפוסיות.

• כלוזאפין – פועל כאנטאגוניסט לתת-קולטן לסרוטונין מסוג 2A, לתת-קולטנים לדופמין מסוג D1, D2, D3, D4  ולתת-קולטנים אדרנרגיים מסוג אלפא, בעיקר אלפא1 וכן לתת-הקולטנים הכולינרגיים המוסקריניים M1-M5.
• ריספרידון – פועל כאנטאגוניסט לתת-קולטן לסרוטונין מסוג 2A, דופאמיןD2 , אדרנרגיים אלפא2+1, היסטמינרגיים מסוג 1.
• אולנזאפין – פועל כאנטאגוניסט לתת-קולטן לסרוטונין מסוג 2A, תת-קולטנים לדופאמין מסוג D1, D2, D4, אלפא1, התת-קולטנים המוסקריניים M1 עד M5 והיסטמין מסוג 1.
• קואתיאפין – פועל כאנטגוניסט לתת-קולטנים לסרוטונין מסוג 2 ו-6, לדופמין מסוג D1 ו-D2, היסטמין מסוג 1 ואדרנרגיים מסוג אלפא1 ו-2.
• זיפרזידון – פועל כאנטגוניסט לתת-קולטנים לסרוטונין מסוגD1, 2A, 2C , דופמין מסוג D2, D3, D4, היסטמין מסוג 1. אפיניות נמוכה מאוד ל-D1, M1 ואלפא2. בנוסף, הוא פועל כאגוניסט לתת-קולטן לסרוטונין מסוג 1A ומונע קליטה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין. מנגנון זה מצביע על פוטנציאל נוגד דיכאון וחרדה.
• אמיסולפריד – פועל כאנטגוניסט ברירני לקולטני D2, D3. תכונותיו הלא-טיפוסיות מיוחסות לפעילות המועדפת במערכת הלימבית והקישור ה"רופף" לקולטנים לדופאמין.
• אריפיפראזול – פועל כאגוניסט חלקי לתת-קולטן  D2 ולתת-קולטן לסרוטונין מסוג 1A , וכאנטגוניסט לתת-קולטן לסרוטונין מסוג 2A.

הפרעות פסיכוטיות: תרופות אלו יעילות בטיפול בסכיזופרניה והפרעות סכיזואפקטיביות. יעילותן בטיפול בסימנים חיוביים היא לפחות כמו זו של התרופות הטיפוסיות, אך ניכרת בהן יעילות עדיפה על פני התרופות הא"פ הטיפוסיות בטיפול בסימנים שליליים ואולי אף בקוגניטיביים. יתרה מזו, הנוטלים תרופות אלו נהנים מירידה בשכיחות ההתלקחויות הפסיכוטיות, מירידה במספר האשפוזים, מירידה בשכיחות הפניות לחדרי מיון ואף בתדירות ההתקשרויות הטלפוניות עם גורמי בריאות הנפש. זאת כנראה עקב היענות טובה יותר לטיפול בגלל מיעוט תופעות לוואי חוץ-פירמידליות. השימוש בקלוזאפין שמור לחולים העמידים לטיפול בתרופות אחרות, לחולים עם טארדיב דיסקינזיה קשה ולחולים עם סף נמוך לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות, או שעברו אירוע של תסמונת נוירולפטית ממארת.

הפרעות אפקטיביות: תרופות אלו יעילות בטיפול בשלבים הראשונים של מניה המלווה באי-שקט, אך אינן עדיפות על פני הטיפולים המקובלים במייצבי מצב רוח (ליתיום, ואלפרואט, קרבמזפין) בטווח הארוך. לאחרונה, אושר השימוש באולנזאפין ובריספרידון במצבים מניים. יתרה מזו, אולנזאפין יכול לשמש כאוגמנטור לטיפול תרופתי בחולים עם הפרעה ביפולרית שאינה מגיבה כיאות למייצבי מצב רוח. ישנם דיווחים על הפחתת סימפטומים דיכאוניים בחולי סכיזופרניה המטופלים באולנזאפין.

הוריות נוספות: ניתן להיעזר בתרופות אלו במצבים נוספים כגון: שיטיון, אוטיזם, תסמונת טורט, מחלת הנטינגטון ועוד. כמו כן, מתן בו-זמני עם תרופות סטימולנטיות יכול לסייע במקרים של הפרעות בו-זמניות (כגון הפרעת קשב וריכוז והפרעת התנהגות). דווח על שיפור בתסמונת של טארדיב דיסקינזיה. טיפול בתרופות אלו מפחית את הסיכון לאובדנות בחולי סכיזופרניה. כן ניתן להיעזר בתרופות אלו כמחזקות הטיפול הסטנדרטי בהפרעה אובססיבית קומפולסיבית.

עקב הפעילות הרצפטוריאלית המגוונת של תרופות אלו, פרופיל תופעות הלוואי שונה מאוד בתרופות השונות.

1. חוץ-פירמידליות – התרופות הא"פ האטיפיות בד"כ אינן משרות תסמונת חוץ-פירמידלית. משערים כי מדובר בתוצאה הנובעת מברירנות גבוהה יותר לחלק מתת-הקולטנים לדופמין במסלול המזו-לימבי, מקישור חלש יותר לתת-הקולטן לדופמין הקשור בבקרת תנועה, ומנטייה פחותה לפעול במערכת הניגרו-סטריאטלית (האזור במוח הקשור בבקרת תנועה). מתברר, כי לצורך התפתחות תופעות לוואי אלו יש צורך בחסימה של 80%-90% מהרצפטורים מסוג D2. לריספרידון יש קישור מוגבר יחסית לתת-קולטן זה ולכן יש לשמור על מינון נמוך כדי לשמר את תכונותיו הלא-טיפוסיות.
2. תסמונות מטבוליות – מדובר בצבר של גורמי סיכון (גנטיים, הורמונליים ואורח חיים), שמעמיד את האדם בפני סיכון למחלות/ הפרעות מטבוליות. אחד הסינדרומים מתאפיין בהתפתחות של תנגודת לאינסולין והיפראינסולינמיה, שגורמת להופעת סוכרת מסוג 2. מחלה זו קשורה בהפרעות במטבוליזם השומנים, יתר-לחץ דם, השמנת-יתר ואתרוסקלרוזיס. למרות השכיחות הגבוהה  של הנ"ל באוכלוסייה הכללית, חולי הנפש הכרוניים נמצאים בסיכון גבוה.
3. סוכרת (מסוג 2) – בחולי סכיזופרניה קיים סיכון מוגבר ללא קשר לטיפול תרופתי. יתרה מזו, התרופות הא"פ יכולות אולי להשפיע על חלבוני הנשא לגלוקוז דרך מנגנונים סרוטונרגיים או דופמינרגיים. ישנם דיווחים על התחלות או החמרות של סוכרת בחולים הנוטלים תרופות א"פ אטיפיות, בעיקר קלוזאפין ואולנזפין. יש לזכור, כי שתי תרופות אלו גורמות לעלייה במשקל יותר מהתרופות האחרות. במחקר אפידמיולוגי שכלל 19,637 נבדקים, דווח ע"י Koro וחב' כי הסיכון להתפתחות סוכרת נמצא גבוה פי 6 באלו הנוטלים אולנזפין, פי 2 באלו הנוטלים ריספרידון ופי 1.4 באלו הנוטלים תרופות א"פ טיפוסיות.
4. השמנת-יתר, מעבר להיותה בעיה סטיגמטית, הינה בעיית בריאות חמורה המהווה גורם סיכון להתפתחות יתר-לחץ דם, סוכרת, מחלות לב, אירועים מוחיים, תסמונות דום-נשימה, בריחת סידן, מספר סוגי סרטן ומחלה של כיס המרה. השמנת-יתר, הנוטה להיות שכיחה בחולים הסובלים ממחלות נפש כרוניות, מחמירה בייחוד בזמן טיפול תרופתי. התרופות הא"פ הלא-טיפוסיות נוטות לגרום לעלייה גדולה יותר במשקל מאשר התרופות הטיפוסיות. קלוזפין ואולנזפין גורמות לעלייה גדולה יותר במשקל ביחס לשאר התרופות הלא-טיפוסיות. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שבמהלך שנה של טיפול: אולנזפין כרוך בעליית משקל של 12.3 ק"ג, ריספרידון בעלייה של 2.3 ק"ג וקואטיאפין ב-2.1 ק"ג. זיפרזידון ואולי אף אריפירזול הן כנראה תרופות שאינן גורמות לעלייה משמעותית במשקל. יש לזכור, כי חולים המפתחים השמנת-יתר נוטים להיענות פחות לטיפול התרופתי.
   התרופות הא"פ הלא-טיפוסיות, למעט ריספרידון ואמיסולפיריד (וכמובן התרופות הטיפוסיות), נוטות שלא להעלות את רמת הפרולקטין. עלייה של פרולקטין יכולה לגרום לתופעות לוואי רבות כגון: ירידה בליבידו, שיעור-יתר, ירידה בצפיפות העצם, גלקטוריאה, אמנוריאה, הפרעה בתפקוד השחלות ועקרות. בגברים ייתכנו בעיות בזקפה, בשפיכה וירידה בייצור תאי הזרע. אוסטאופורוזיס יכול להיגרם מירידה בטסטוסטרון בקרב גברים ובאסטרוגן בקרב נשים.

פנותיאזינים נמצאו מעלים רמות של שומנים בדם (טריגליצרידים וכולסטרול), אך מבין התרופות הא"פ הלא-טיפוסיות, קלוזאפין ואולנזאפין נמצאו כבעלות ההשפעה המרבית על פרופיל השומנים (בנוסף, למשקל-יתר והיפרגליצמיה).

כפי שצוין, לחלק מהתרופות הא"פ הטיפוסיות יש השפעה על הארכת מקטע QTc באק"ג, שנחשב גורם סיכון להתפתחות הפרעות קצב ולתמותה. QTc מעל  500 msecהוא מנבא חזק להפרעות קצב קטלניות. מקרב התרופות הא"פ הלא-טיפוסיות, זיפרזידון מעלהQTc  ב-20.3 msec, קואטיאפין ב-14.5 msec, ריספרידון ב-11.6 msec, ואולנזאפין ב-6.8 msec. למרות שלא דווחו מקרי תמותה עקב שימוש בזיפרזידון, יש צורך לשקלל את מצבו הקרדיאלי של החולה, כלומר: האם הוא סובל או סבל מהפרעות קצב, האם קיימת אנמנזה משפחתית של הפרעות קצב או מוות פתאומי, האם החולה נוטל תרופות העלולות להאריך QTc, או האם ה-QTc הוא מעל 440 msec.

• קלוזאפין – הכי שכיח: ישנוניות, סחרחורת, סינקופה, טכיקרדיה, ירידה בלחץ הדם, שינויים בתרשים האק"ג, בחילות והקאות. אגרנולוציטוזיס, לויקיופניה, גרנולוציטופניה, מופיעות ב-1% מהחולים. משום כך חובה לבצע בדיקות תד"ש באופן סדיר. במקרים בהם יש סימפטומים או חשד לתהליך זיהומי, חובה לבצע ספירת דם באופן מיידי. כן שכיחות תופעות של ריור, עלייה במשקל, עצירות, תופעות לוואי אנטי-כולינרגיות ושינויים במטבוליזם האינסולין. נמצא סיכון של 4% לאפילפסיה, כאשר המינון הטיפולי עולה על 600 mg ליום. כמו כן, ישנם דיווחים על מיוקרדיטיס וקרדיומיופתיה.
• ריספרידון – סיכון לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות בתלות במינון (בד"כ מעל 6 מ"ג ליום), עלייה במשקל, חרדה, בחילות והקאות, ריניטיס, הפרעות בתפקוד המיני, עלייה בפיגמנטציה וירידה בלחץ הדם.
• אולנזפין – ישנוניות, יובש בפה, סחרחורת, עצירות, עלייה בתיאבון ובמשקל ורעד. 2% מהחולים נאלצים להפסיק את הטיפול עקב עלייה באנזימי הכבד.
• קואטיאפין – ישנוניות, סחרחורת וירידה בלחץ דם פוסטורלית (תופעות שחולפות לרוב וניתנות לטיפול ע"י העלאת מינון הדרגתית), עלייה במשקל, עלייה קלה בקצב הלב, עצירות ועלייה חולפת באנזימי הכבד.
• זיפרזידון – ישנוניות, כאבי ראש, סחרחורת, בחילות. יש לציין, כי לתרופה זו כמעט שאין תופעות לוואי מחוץ למערכת העצבים המרכזית, אך נדרשת תשומת לב להארכת מקטע QTc, בעיקר בחולים עם סיכון קרדיאלי.

בתקופה שלפני הופעת התרופות הא"פ הלא-טיפוסיות, שיקולי הבחירה בטיפול התרופתי הא"פ היו די פשוטים. בעשור האחרון אנו עדים לכניסת התרופות הלא-טיפוסיות החדשות, שמרבית המחקרים מצביעים כי יעילותן דומה לפחות לזו של התרופות הא"פ הטיפוסיות בטיפול בפסיכוזה חדה, אך עולה עליהן בטיפול בסימנים השליליים בסכיזופרניה ובמיעוט תופעות לוואי חוץ-פירמידליות. לאור זאת,  פרופיל תופעות הלוואי הוא לעתים השיקול הקליני היחיד בבחירת הטיפול התרופתי ועץ ההחלטה הטיפולי התרופתי הופך להיות מורכב יותר. כעת (כמו בעבר) על הקלינאי להעריך חסרונות מול יתרונות טיפוליים של כל תרופה על רקע מצבו הרפואי הכולל של החולה. יש עדיפות כיום לשימוש בתכשירים א"פ לא-טיפוסיים, אך צריך לזכור כי בעיות כמו משקל-יתר, סוכרת, פרופיל שומנים בדם, עלייה בפרולקטין, בעיות קרדיאליות ועוד, עלולות להיות נגזרות פוטנציאליות משמעותיות של השימוש בתרופות החדשות יותר.

    
 דר' איתן נחשוני ופרופ' אבי ויצמן- המרכז לבריאות הנפש "גהה"

בשאלות ניתן לפנות:

לדר' איתן נחשוני enachshoni@clalit.org.il         

לפרופ' אבי ויצמן aweizman@clalit.org.il   

בסקירה של גל שובל ואברהם ויצמן על נוגדי דיכאון הושמטה בטעות התייחסות לתרופה milnacipran
 ( (IXELשהוא תכשיר נוגד-דיכאון בעל פעילות פוטנטית שווה כמעכב קליטה סרוטונין ונור-אפינפרין ונמצא יעיל בטיפול בהפרעות מצב הרוח וחרדה.