Biosimilars – עידן חדש ברגולציה של תרופות

אחת הסוגיות בתחום הרגולציה של תרופות שנידונה בשנים האחרונות בהרחבה היא סוגיית אופן אישורן של תרופות ביולוגיות דומות (גנריקה לתרופות ביולוגיות ולהלן Biosimilars). הסוגיה שעל הפרק היא כבדת משקל שכן במקרה זה מתחדד הצורך באיזון בין נתוני בטיחות, יעילות ואיכות התכשיר לבין עלותו. ידוע לכל כי ייחודן של תרופות גנריות הוא בהורדת המחירים המושגת בעקבות כניסתן לשוק. לפני מספר שנים, עם הציפייה לפקיעות הפטנט הראשונות של תרופות ביולוגיות, החל דיון נוקב בסוגיה כיצד יש להתייחס לתרופות ביולוגיות דומות (Biosimilars), בשל ההבדל במאפיינים בין תרופות ביולוגיות לתרופות סטנדרטיות "כימיות".

 קיימים הבדלים רבים בין תכשירים ביולוגיים לתכשירים פרמצבטיים כימיים, המחייבים את רשויות הבריאות כבר היום לנקוט בגישה שונה בתכלית בעת בחינת מולקולות חדשות לרישום:

• המשקל המולקולרי של מולקולה אורגנית בתכשירים ביולוגיים גבוה עד פי 1000 מהמשקל המולקולרי של המולקולה (החומר הפעיל) בתכשירים כימיים.
• המולקולה האורגנית בתכשירים ביולוגיים היא בעלת מבנה תלת-ממדי מורכב הכולל מבנה ראשוני (מבנה קווי של רצף חומצות אמינו) ושניוני (קשרי מימן בין חומצות אמינו מסוימות) המקופלים למבנה שלישוני תלת-ממדי מורכב. לעתים, חלבונים במבנה שלישוני מתחברים יחדיו ליצירת קומפלקס חלבוני במבנה רביעוני. יתרה מכך, שינויים מבניים נוספים, כגון גליקוליזציה, יכולים להתרחש בעת תהליך העיבוד של החלבונים בתא, וליצור איזופורמים שונים. 
• הפעילות של תכשיר ביולוגי תלויה, בין היתר, במבנה התלת-ממדי, מידת הגליקוזילציה ומיקום אתרי הגליקוליזציה והפרופיל האיזופורמי של התכשיר. כיום, לא ניתן בהכרח לאפיין תכונות אלה בכל תכשיר ביולוגי והן עשויות להשתנות בשל הבדלים בתהליכי הייצור. בנסיבות אלה, יש סבירות נמוכה כי תכשיר Biosimilar יהיה זהה לתכשיר ביולוגי המקורי.
• הבטיחות והיעילות של תכשירים ביולוגיים תלויה במידה רבה בחומרי המוצא ובתהליכי הייצור. תכשירים ביולוגיים מיוצרים בתהליכים ביו-טכנולוגיים המורכבים לאין שיעור מתהליכי הייצור של תכשירים כימיים והם כוללים הפקה של חלבונים המיוצרים בתאים חיים המהונדסים גנטית. שינויים מזעריים בכל שלב של תהליך הייצור יכולים להשליך על  הבטיחות והיעילות של התכשיר הסופי.
• תהליכי הייצור של תכשירים ביולוגיים בתאים חיים מחייבים תהליכי טיהור להסרת תוצרי לוואי (חלבונים, סוכרים, חומצות שומן ואלקטרוליטים) וזיהומים (וירוסים, אנדוטוקסינים ופריונים). תהליכי טיהור מורכבים אלה יכולים להשפיע על הפעילות הביולוגית של התכשיר.
• תכשירים ביולוגיים "רגישים" יותר מתכשירים כימיים לסביבה החיצונית ונוטים להתפרק ביתר קלות. שינויים בפורמולציה ובתנאי האחסון יכולים להשפיע על בטיחות ויעילות התכשיר.
• תכשירים ביולוגיים עלולים לעורר תגובה חיסונית בלתי צפויה ואף ליצור נוגדנים בקרב המטופלים, בין היתר בשל תהליך הייצור, הפורמולציה ואופן השימוש.

כאמור, המאפיינים הייחודיים המתוארים לעיל של תכשירים ביולוגיים, הובילו את רשויות הבריאות באירופה (EMEA) ובארה"ב (FDA) ליצור מערכת דרישות נוספות לתכשירים ביולוגיים מקוריים בעת הערכתם לשם מתן אישור לשווקם לקהל הרחב.
בהתאם, עם הציפייה לפקיעת הפטנט של תרופות ביולוגיות, הכירו הרשויות בכך שיש צורך לגבש קריטריונים ודרישות חדשות לרישום תכשירי Biosimilar אשר יתאימו למאפיינים הייחודיים של תכשירים אלה, שכן הדרישות הרגולטוריות המקובלות בעולם לרישום תכשירים גנריים אינן מתאימות לרישום של תכשירים המתיימרים להיות דומים לתכשירים ביולוגיים מקוריים. באירופה מוכרים תכשירים כאמור תחת הקטגוריה של Biosimilars ובארה"ב תחת הקטגוריה של Follow-on biologics. גם בישראל הוצאו מוצרים ביולוגיים ומוצרי דם מתחולת ההגדרה של תכשיר גנרי בנוהל רישום תכשירים גנריים.
עם זאת, אופן הטיפול ברגולציה החדשה היה שונה לחלוטין בין שני צדי האוקיינוס – בארה"ב עד היום לא הציע ה-FDA טיוטה של תקנות ונהלי עבודה וזאת למרות שבעבר הובטח כי טיוטה ראשונה תופץ לתגובה עוד בשלהי שנת 2004. נראה כי בשל אי היציבות במעמד ראשי ה-FDA והסוכנות כולה בשנים האחרונות ולאור המשמעות הכלכלית האדירה של הרגולציה החדשה, נוח לסוכנות לפסוח על שני הסעיפים ולא להגיע להחלטה אופרטיבית כלשהי. המצב התדרדר עד כדי כך שחברת סנדוז, שהגישה את הבקשה הראשונה לאישור תכשיר biosimilar של הורמון גדילה ביולי 2003, קיבלה תשובה בספטמבר 2004 כי הסוכנות אינה מסוגלת לטפל בבקשה, ומאז לא חל שינוי. על כן היא פנתה בספטמבר 2005 לערכאה משפטית על מנת לחייב את ה-FDA לטפל בבקשה שלה לרישום ולספק לה תשובה ודאית תוך פרק זמן סביר. באפריל 2006 קבע בית המשפט כי אכן ה-FDA היה חייב לטפל בבקשה לרישום ולספק תשובה ודאית.
לעומת זאת, הרשות האירופאית עסקה מספר שנים בפיתוח רגולציה מתאימה שהיסוד לה הונח במסגרת Directive 2003/63/EC (Annex I) שהנה בתוקף מיום 1.7.2003 וכוללת דרישות לאישור תכשירי Biosimilar, וב- Directive 2004/27/EC אשר נכנסה לתוקף במדינות החברות ביום 30.10.2005. החקיקה האמורה קובעת ככלל, כי הערכה של תכשירי Biosimilar תיעשה בהתאם לסטנדרטים הרגולטורים הנדרשים מתכשיר ביולוגי מקורי, לרבות דרישה להוכחת בטיחות ויעילות התכשיר. בהמשך לכך, הוציא ה-CHMP הנחיות בדבר הערכה ורישום של תכשירי  Biosimilar (Guidance on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/04) וכןGuideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance Non-Clinical and Clinical Issues, EMEA/CHMP/42832/2005). הנחיות אלה קובעות כי בשל הייחודיות של תכשירים ביולוגיים, כל תכשיר Biosimilar יהיה חייב בהוכחת בטיחותו ויעילותו בניסוי קליני ולא ניתן יהיה להסתפק בניסויי זמינות ביולוגית השוואתית (bioequivalence), כנהוג בתכשירים גנריים המושתתים על מולקולות "כימיות" קטנות. כמו כן, הרשות מפרסמת הנחיות ספציפיות בדבר רישום תכשירי Biosimilar לכל חומר פעיל ביולוגי.

באותו חודש בו פסק בית המשפט בארה"ב כי על ה-FDA להכריע בסוגיית אישור הבקשה לרישום של סנדוז, ניתן האישור לאותו תכשיר בדיוק ע"י ה-EMEA לאחר שעמד בכלל הדרישות הרגולטוריות שנקבעו בחקיקה. ייתכן כי מקרה זה ממחיש את היום בו גברה המערכת הרגולטורית האירופאית על המערכת הרגולטורית האמריקאית שנחשבת בעיני רבים כמובילה בעולם.
לאור העובדה שבארה"ב אין עדיין כל חקיקה, כל האישורים לתכשירי Biosimilar בשנים הקרובות יינתנו באירופה ויגבר הלחץ על קביעת מדיניות גם בארה"ב. כמו כן, המדיניות האירופאית תהפוך לסטנדרט המקובל לאישור תכשירים אלו ואין ספק שבטיחות החולים הועדפה על כל שיקול כלכלי (מה גם שבאירופה גנריקה פחות מפותחת ומקובלת, יחסית לארה"ב).
מבחינה כלכלית, הרף שהוצב לאישור תכשירי Biosimilar הוא גבוה ועלול להוות חסם כניסה לחלק גדול מהתעשייה הגנרית הנוכחית, שכן דרישות הייצור של תכשירים ביולוגיים מורכבות לאין ערוך מאלה של תכשירים כימיים. כמו כן, הדרישה להוכחת בטיחות ויעילות באמצעות ניסוי קליני מעלה את עלויות הפיתוח באופן משמעותי ולכן ניתן לצפות כי בניגוד לתכשירים גנריים המביאים לעתים לירידת מחירים של 80%-90%, תכשירי Biosimilar יביאו לירידת מחירים קטנה יותר עם כניסתם לשוק. לפיכך, אנו עדים להתפתחותו של תת-שוק פרמצבטי חדש שנראה כדאי מאוד לחברות גנריות, בשל המיעוט היחסי של השחקנים בו ושיעורי רווח גבוהים יותר.

הערה: הדעות המובעות במאמר זה הן דעותיו האישיות של המחבר ואינן מייצגות בהכרח את עמדת מקום עבודתו.

הכותב ד"ר שגב שני- מנהל רפואי, חברת יאנסן- סילאג, אוניברסיטת בן- גוריון, באר- שבע