אנא סובבו את הטלפון שלכם.
כדי להבין את המוח שלנו לא מספיק לנתח את המבנה שלו – עלינו לראות אותו בפעולה. לשם כך פותח ה-fMRI: דימות מוחי תפקודי בתהודה מגנטית.
ככל הידוע לנו, אנו – בני האדם – הננו המין היחיד בעולמנו שחוקר את עצמו. מאז ומעולם רצו בני האדם להבין איך נוצרים דברים מורכבים כמו תודעה ורצון חופשי, יצירות אומנות וספרות, המצאות, דמיון והיכולת לסנכרן את תנועות הגוף ברמה שמאפשרת לנו לנגן בפסנתר, לרקוד או לקפוץ לגובה בתחרויות אתלטיקה קלה. איך ייתכן שכל היכולות האלה מצויות בגוש תאים דמוי ג'לי בגולגולת שלנו, השוקל כ-1.35 ק"ג בממוצע?
הפילוסופים של יוון העתיקה היו חלוקים ביניהם בשאלה היכן בגופנו נמצאים הרגשות, ההיגיון, הדמיון והתודעה. הפילוסוף והחוקר אלקמאון מקרוטון (Alcmaeon of Croton) טען כבר במאה השישית או החמישית לפני הספירה שבני האדם נבדלים משאר בעלי החיים בכך שיש להם תפיסה המתבססת על המוח. למרבה הצער כתביו של אלקמאון אבדו בחלוף השנים, אך רעיונותיו הוזכרו בכתבים מאוחרים יותר של חכמי יוון, שהמשיכו לדון בשאלה. הפילוסוף הנודע אפלטון סבר אף הוא שהמוח הוא איבר החישה והרציונליות, אך תלמידו אריסטו טען שהאינטלקט שוכן דווקא בלב ואילו המוח משמש לקירור הגוף.
כאלפיים שנה לאחר מכן, במאה ה-16 לספירה, ניתח הרופא הבלגי אנדריאס וסליוס (Vesalius) גופות ואיברים ופרסם על פיהם את ספר האנטומיה המקיף "על אודות מבנה גוף האדם" (De Humani Corporis Fabrica). בחקירותיו הבחין וסליוס שמבנה המוח האנושי דומה לזה של יונקים אחרים, אך הוא מורכב יותר מהם. הוא ייחס את התכונות הייחודיות לבני אדם, כמו דיבור ומחשבה רציונלית, למורכבות הזו של המוח. עם זאת, וסליוס לא הבין את תפקידם של החללים שבמוח – חדרי המוח המלאים בנוזל המוח-שדרה, וסבר שהנוזל בהם מכיל את "רוח החיים".
הזינוק הגדול באמת בהבנת המוח אירע רק במאה ה-19, בעקבות עבודתם החלוצית של חוקרים כמו רמון אי כחל (Cajal), שתיארו את מבנה המוח וסוגי התאים שבו, ורופאים שזיהו כי פגיעות ספציפיות במוח הובילו לשיבושים ממוקדים ביכולות כמו זיכרון, דיבור ודמיון. הגילויים החדשים הולידו את ההבנה שהמוח בנוי מתאי עצב שמעבירים ביניהם אותות חשמליים, והאותות האלו בין תאים באזורי מוח שונים הם הבסיס לתפקודים חושיים וחשיבתיים.
הצצה לתוך המוח
כשאנו חוקרים את הפיזיולוגיה של בני אדם חיים, לרוב לא נרצה ולא נוכל להשתמש בשיטות פולשניות שפוגעות בנבדקים. לכן טכנולוגיות מתקדמות של דימות ממלאות תפקיד חיוני בחקר המוח האנושי, משום שהן מאפשרות לנו להציץ לתוך המוח בלי להשתמש בסכין המנתחים. קיימות כמה וכמה שיטות לדימות לא פולשני של איברי גוף. כל שיטה מאפשרת לבחון רקמות אחרות ומספקת לנו עליהן מידע אחר. למשל קרני X, המשמשות בצילומי רנטגן, מספקות תמונות מצוינות של רקמת עצם, ואילו גלי הקול בסריקות אולטרסאונד טובים דווקא לצפייה ברקמות רכות.
שיטת דימות נוספת שנעשה בה שימוש רב, למשל לאבחון של פריצות דיסק בגב ולצרכים רבים אחרים, היא דימות באמצעות תהודה מגנטית, או MRI. מכשיר ה-MRI הוא מעין מגנט ענקי. עוצמת השדה המגנטי של מכשיר MRI בסיסי המשמש לדימות מגיעה ל-1.5 טסלה, פי שלושים אלף מעוצמת השדה המגנטי של כדור הארץ. אפשר להפיק בעזרתו תמונות אנטומיות מפורטות ומדויקות של רקמות הגוף, ללא צורך בקרינה מסוכנת כמו זאת שמשמשת לצילומי רנטגן.
התמונות שמכשיר ה-MRI מפיק מבוססות על התגובה של הפרוטונים באטומי המימן לשדות המגנטיים שהמכשיר מפיק. לכל רקמה בגוף יש הרכב חומרים ייחודי לה, ולכן כל רקמה תופיע בסריקה בגוון שונה, בהתאם למאפייניה. רקמה שומנית, למשל, דחוסה וצמיגה יותר לעומת נוזל. כך אפשר להבחין בין הרקמות השונות באיבר שאנו מדמים.
אולם סריקות אנטומיות אומנם מאפשרות לראות את מבנה המוח, אך לא מה קורה כשהמוח פועל, ואיך דפוסי הפעילות שלו משתנים ממצב למצב – למשל כשאנו חשים פחד, או שולפים עובדות מהזיכרון. רבות מהשאלות המרתקות ביותר במדעי המוח נוגעות להתנהגות, ובפרט לדברים שאנו מחשיבים ייחודיים לבני אדם – למשל הרגשות שמתעוררים בנו כשאנחנו מקשיבים למוזיקה, או היכולת לחוש אמפתיה. נושאים כאלה קשה מאוד, ולא פעם בלתי אפשרי, לחקור בניסויים על בעלי חיים. אילו היה לנו אמצעי שיאפשר לנו לראות את המוח מבעד לגולגולת ולבחון מה מתרחש כשאדם מסוים מבצע פעולה מסוימת: חושב, מקבל החלטה או חש רגש מסוים – יכולנו ללמוד דברים רבים על עצמנו.
המגנט שבפנים
דרך נפוצה אחת לעשות את זה היא לעקוב באמצעות אלקטרודות שמוצמדות לגולגולת אחר הפעילות החשמלית של המוח, שנעשה במכשיר האלקטרואנצפלוגרם (Electroencephalogram, או EEG בקיצור). זוהי שיטה ותיקה ולא פולשנית למדידת פעילות מוחית, אולם יש לה כמה חסרונות בולטים. הגדול שבהם הוא שהיא לא מדויקת מבחינה מרחבית – אי אפשר להצביע באמצעותה על המקום המדויק במוח שבו מתרחשת הפעילות החשמלית שנמדדה, ויש אזורים בחלקים הפנימיים של המוח שאי אפשר לאסוף עליהם מידע כלשהו בשיטה הזאת. בנוסף, האות הנמדד מושפע גם מגורמים שאינם קשורים לפעילות העצבית, כגון השיער, קרומי המוח והגולגולת.
בשנת 1990 התרחשה פריצת דרך בתחום הדימות המוחי, כאשר קבוצת חוקרים ממעבדות AT&T Bell גילתה שאפשר להשתמש בתכונות של תאי הדם האדומים כדי לעקוב במכשיר ה-MRI אחרי שינויים בפעילות המתרחשת במוח בשעה שאדם מבצע תהליכים מחשבתיים. כשתא עצב פועל הוא צורך אנרגיה ולשם כך הוא זקוק לחמצן. החמצן נישא בדם על ידי תאי הדם האדומים, שמקבלים את צבעם האדום מהחלבון המוגלובין, שקושר אליו את החמצן. כשהחמצן מגיע לתאי העצב הוא משתחרר מתאי הדם האדומים ובמקומו נקשרות מולקולות של פחמן דו-חמצני, שמפונה בזרם הדם אל הריאות.
זוכרים ש-MRI הוא מגנט ענקי? עוד מאפיין של ההמוגלובין הוא שבמרכזו יש אטום ברזל. כשהחמצן מתנתק מהחלבון שנשא אותו, הברזל נותר חשוף וההמוגלובין הופך להיות פאראמגנטי, כלומר רגיש ומגיב לשדה מגנטי. בדיוק כמו שאם נניח מסמר מתכת ליד מגנט, נחוש את המשיכה שלו למגנט – ההמוגלובין הלא מחומצן גורם לעיוות בשדה המגנטי. לעומת זאת, כשחמצן קשור להמוגלובין, המבנה המרחבי של החלבון משתנה והוא נהיה דיאמגנטי, כלומר דוחה את השדה המגנטי. כך, על ידי בחינת השינויים בשדה המגנטי אפשר לדעת מהו מצב החמצון של ההמוגלובין – האם הוא נושא חמצן בדרכו לתאים או שלא קשור אליו חמצן. לאות שהחוקרים מדדו הם קראו "אות התלוי ברמת החמצון של הדם (Blood Oxygenation Level Dependent) או בקיצור BOLD.
פעיל כמו סלמון מת
התגלית הזאת סללה את הדרך למחקרים חדשים שבוחנים את השינוי בפעילות של אזורים שונים במוח בשעה שאדם מבצע משימה כלשהי. השם שניתן לשיטה הוא fMRI – דימות תפקודי באמצעות תהודה מגנטית (functional Magnetic Resonance Imaging). השימוש המחקרי ב-fMRI גובר והולך: מספר הפרסומים המדעיים המבוססים על ממצאי fMRI זינק מכ-4,000 מאמרים בשנת 1990 לכ-44 אלף בשנת 2021. כך שהשיטה היא כיום כלי מחקרי מרכזי במדעי המוח, ובמיוחד במחקרים על בני אדם ועל תהליכי חשיבה מתקדמים כמו מודעות, רצון חופשי או אמפתיה, שקשה למצוא להם מקבילה בבעלי חיים.
אולם בשנת 2009 פרסמו חוקר צעיר בשם קרייג בנט (Bennet) ועמיתיו מאמר שערער את האמון הגורף בשיטה ובממצאי המחקרים המבוססים עליה. בנט סיפר כי במהלך הדוקטורט שלו הוא ערך ניסויי fMRI על מתבגרים ומבוגרים כדי לבחון את השינויים בתהליכי קבלת החלטות במהלך ההתבגרות. עקב העלות הגבוהה של אחזקת מכשיר MRI, רוב המעבדות שוכרות שעות שימוש במכשיר של בית חולים או מרכז מחקר גדול. כך עשה גם בנט, וכשנתקע עם "שעות מתות" בלי נבדקים החליטו הוא ועמיתיו לנצל את הזמן היקר כדי לסרוק את הדברים המוזרים ביותר שימצאו.
וכך הם קנו בסופר וסרקו דלעת, עוף קפוא ובאחד הימים גם דג סלמון שלם, קפוא. הם הריצו את הניסוי כולו, כלומר את הסריקה האנטומית המאפשרת לקבל חתכים מפורטים של הרקמה וגם את הסריקה התפקודית, הבוחנת שינויים באות ה-BOLD. הם השתעשעו מהתמונות היפות שקיבלו, שמרו את הנתונים ושכחו מהבדיחה.
בשנת 2008, כשכבר היה פוסט-דוקטורנט, עבד בנט עם המנחה שלו, ג'ורג' וולפורד (Wolford), על בעיית התיקון להשוואות מרובות. למוח שלנו אין מפסק כיבוי, שכן הוא פעיל כל הזמן, כך שאפשר ללמוד את דפוסי הפעילות של המוח רק באופן השוואתי – למשל הפעילות במהלך ביצוע משימה לעומת הפעילות שנראתה כשלא התבצעה המשימה.
כדי למדוד את אות ה-BOLD, מחלקים את אזורי הפעילות המוחית שנרשמים ב-MRI להמון קוביות קטנות, הקרויות "ווקסלים" – נקודות (פיקסלים) בעלות נפח (ווליום). עבור כל ווקסל נרצה לבחון, באמצעות מבחן סטטיסטי, אם היה שינוי באות בזמן ביצוע המטלה, לעומת רמת האות שנמדדה בתנאי הביקורת. הבעיה היא שכשעושים השוואות מרובות – כפי שקורה כשמשווים אלפי ווקסלים במוח – גובר הסיכוי שנקבל תוצאה שמאשרת את ההשערה שלנו, כלומר שיש עלייה בפעילות, בלי שהיא קיימת באמת. טעות כזו ידועה כ"טעות מסוג 1" או false positive, וחוקרי המוח חיפשו דרכים לתקן אותה ולשפר את הדיוק של חישובים שנעשים על אלפי ווקסלים.
לבנט היה רעיון – הוא הציע לשלוף את הנתונים של הסלמון הקפוא, שהכילו כ-65 אלף ווקסלים, ולחפש ווקסלים פעילים. אם ימצאו ווקסלים כאלה בדג מת, זה ידגים היטב את קיומה של טעות מסוג 1 בבדיקה ולחשיבות של מציאת תיקון להשוואות מרובות. מה שציפה למצוא היה פיזור אקראי של ווקסלים בודדים, אך להפתעתו ראה בנט שלושה צברים ברורים של ווקסלים פעילים – דפוס פעילות שממש לא אמור להימצא במוחו הדומם של הסלמון הקפוא.
בנט מיהר להציג את ממצאיו בכנס בינלאומי חשוב שנערך באותה שנה, לאחר ששכנע את מארגניו שלא מדובר במתיחה. המחקר עורר תגובות רבות – היו כאלה שראו בו מתיחה טיפשית, ואחרים טענו שבוודאי נפלה טעות בתהליך ניתוח הנתונים. בנט הבין שלמרות החשש ממה שמחקר טיפשי על דג מת יעשה לשמו הטוב כמדען בתחילת דרכו, יש בידו ממצאים שצריך לפרסם. בשנת 2009 פרסמו בנט ועמיתיו את ממצאי סריקת ה-fMRI של הסלמון. המאמר הצית דיונים סוערים בקהילת החוקרים העולמית, ואף זיכה את כותביו בפרס איג נובל בשנת 2012.
מסקנות סותרות
אחד העקרונות החשובים במדע הוא ביקורת עמיתים – כל מאמר שמפורסם בכתב עת מדעי עובר כמה שלבי ביקורת בלתי תלויה של מומחים שבוחנים את מהלך העבודה והממצאים ומציעים דרכים נוספות, ולפעמים אף ניסויים נוספים, על מנת לחזק ולהבהיר את ממצאי המחקר. דג הסלמון המת של בנט הדגים היטב איך מדענים לומדים מטעויות ומתקנים את עצמם.
במחקר אחר, שפורסם בכתב העת Nature, ביקשו חוקרת המוח רותם בוטוויניק-נצר ועמיתיה מאוניברסיטת תל אביב לבדוק אם ועד כמה דרכי הניתוח של נתוני ה-fMRI יכולים להשפיע על הממצאים ועל המסקנות הסופיות. לשם כך הם ביקשו משבעים מעבדות ברחבי העולם לנתח את אותה סריקת fMRI, שכללה נתונים שנאספו מכמה נבדקים. מעבר לניתוח הנתונים התבקשו המעבדות לענות על כמה שאלות נקודתיות, למשל אם הפעילות המוחית עולה או יורדת בתנאי מסוים.
לכאורה מדובר בשאלה פשוטה, אך מתברר שמעבדות שהשתמשו בגישות ושונות ובכלי ניתוח אחרים הגיעו למסקנות שונות ואפילו מנוגדות. חלקן מצאו שהפעילות המוחית גברה ואחרות הסיקו שהיא דווקא פחתה.
בנושאים אחרים, כמו אילו אזורי מוח פעלו במהלך הבדיקה, הייתה הסכמה רבה יותר בין הקבוצות השונות. הממצאים עוררו דיון מדעי ער, והצביעו על כך שבתהליך רב השלבים של ניתוח נתוני fMRI, החוקרים צריכים לקבל החלטות רבות הנוגעות לחישוב הנתונים, לשימוש בכלי התוכנה הזמינים להם ולמבחנים הסטטיסטיים שבעזרתם יבחנו את הנתונים. להחלטות האלה יש השפעה משמעותית על הממצאים והמסקנות.
אז איך מתמודדים עם אי-הוודאות? אחד מהכלים הוא רפליקציה, כלומר שחזור מחקרים שעשו חוקרים אחרים, בתקווה להגיע לאותן תוצאות. כדי לאפשר שחזור יעיל של מחקרים וניסויים, נהוג לדרוש מכותבי מאמרים לתאר בפירוט את כל שלבי הניסוי וניתוח הנתונים. בנוסף, חוקרים מתבקשים לחשוף את כל הנתונים הגולמיים שאספו, בצורה שבה הגיעו ישירות ממכשיר המדידה, לפני שהתחילו לעבד אותם. כך יכולים גם חוקרים אחרים לחזור על שלבי ניתוח הנתונים ולראות אם אכן יגיעו למסקנות זהות לאלה שהופיעו במחקר המקורי. המגמה לתת גישה חופשית לנתונים הגולמיים מתרחבת בהתמדה, עד כדי כך שיש כיום כתבי עת מדעיים שכבר דורשים את זה כתנאי לפרסום המאמר.
מותה של דיאנה
האות שנמדד ב-MRI משקף, כאמור, שינויים ביחס בין דם מחומצן לדם לא מחומצן. כלומר מדובר במדד עקיף לפעילות עצבית. אם אני רוצה להרים את ידי, היד תתרומם מיד, מפני שהאות העצבי מהמוח ליד נמשך חלקיק שנייה. לעומת זאת, הגעת הדם לאזור מסוים בגוף קשורה לשינוי בקוטר כלי הדם – תהליך ארוך ואיטי שעלול להימשך אפילו 20 שניות. אז איך מדד כל כך איטי יכול לשמש למדידת הפעילות העצבית, המהירה הרבה יותר?
זוהי אחת מהמגבלות שחוקרי fMRI מתמודדים איתה. על מנת לבחון מה קורה במוח, למשל כשנבדק רואה תמונה של חתול, עלינו להראות לו את התמונה במשך כמה שניות, כדי לתת זמן לדם לזרום לאזור הפעיל ולשנות את אות ה-BOLD. אבל אם ניתן לו לבהות באותו חתול במשך זמן רב, הוא ישתעמם, ואנחנו עלולים לראות לא את האזורים הפעילים במוח בזמן צפייה בחתול, אלא את אלה שפעילים בזמן חלום בהקיץ. לכן בדרך כלל הניסוי יכלול מספר מקבצי תמונות של חתולים, כך שכל תמונה מוצגת למשך כמה שניות ונעשות כמה חזרות על המקבצים. זה מאפשר לנו להתחקות אחר השינויים באות ה-BOLD, אבל המחיר הוא שזה לא מייצג היטב את העולם האמיתי.
בשנת 2022 הכריזה קבוצת חוקרים מקוריאה הדרומית, במאמר שפורסם בכתב העת Science, כי היא פיתחה שיטה לסריקת fMRI שמאפשרת לבחון שינויים בטווח זמן של מילי-שניות – אלפיות השנייה. השיטה, שנקראת DIANA, או Direct Imaging of Neuronal Activity, הולידה תקוות רבות. היא הבטיחה כלי שישלב את עושר המידע המרחבי של ה-MRI עם מדידה מהירה מאוד שתואמת את המהירות שבה מתרחשים תהליכים עצביים. DIANA התבססה על מתן גירוי חשמלי לחיה מורדמת חמש פעמים בשנייה. הסורק דוגם מידע מנקודה כלשהי במוח החיה כל חמש מילי-שניות, ובהמשך מאחדים את המידע על כל הנקודות שנדגמו במוח לאורך זמן. החוקרים טענו שהגירוי החשמלי מדכא את האות האיטי של תגובת ה-BOLD ושה-MRI מצליח למדוד כך שינויים שנובעים מהבדלי מתח הקשורים לפעילות החשמלית של תאי העצב עצמם.
למרבה הצער, התקוות הגדולות הסתיימו באכזבה: כעבור שנה פרסמו עורכי כתב העת אזהרה לקוראים כי טרם פורסמו מחקרים שהצליחו לשחזר את התוצאות. אחד הניסיונות להשתמש בשיטה נחל כישלון, ואילו קבוצת מחקר אחרת הצליחה למדוד אות חשמלי דומה לזה שהציגו המפתחים של DIANA, אך חבריה הסיקו שהאות אינו קשור ישירות לפעילות עצבית, אלא לרצף הגירויים החשמליים שקיבלה החיה. נעשה גם ניסיון להשתמש בשיטה בניסוי על בני אדם, אך לטענת החוקרים ייתכן שחלק מהאות שנמדד נובע מתנאי הניסוי ומהשיטות והכלים ששימשו למתן הגירוי החשמלי או למדידת הפעילות. על כן צריך לדעתם לבצע מחקרים מבוקרים נוספים על חיות מעבדה כדי להבין מה משקף האות שנמדד, ואם הוא נשאר עקבי בתנאים משתנים.
עם הפנים לעתיד
הכלים המשמשים אותנו בחקר המוח החי ממשיכים להשתכלל, ובין השאר נעשה שימוש במכשירי MRI יותר ויותר חזקים שמספקים סריקה אנטומית מפורטת במיוחד. המכשיר החזק ביותר כיום נמצא בצרפת ועוצמתו מגיעה ל-11.7 טסלה. הוא מסוגל לסרוק בכושר הפרדה (רזולוציה) של 0.2 מ"מ ולסיים את סריקת כל החתכים במוח בתוך ארבע דקות בלבד. לשם ההשוואה, במרבית בתי החולים בישראל נעשה שימוש במכשירי MRI בעוצמה של 1.5 טסלה, שמספיקים לרוב הצרכים הרפואיים. למחקרי מוח נהוג להשתמש במכשיר בעוצמה של 3 טסלה, ובמכון ויצמן למדע קיים מכשיר אחד שמגיע ל-7 טסלה.
לעוצמה הגבוהה של השדה המגנטי יש מחיר – הנבדקים עלול לסבול מבחילות וסחרחורות, דבר שמגביל את משך הניסויים שאפשר לעשות בו. בנוסף, תחזוקתו של המכשיר מורכבת ויקרה מכיוון שהסלילים המפיקים את השדה המגנטי צריכים להיות מקוררים לטמפרטורה הקרובה לאפס המוחלט. הקירור דרוש על מנת שתהיה פחות התנגדות, ויתאפשר מעבר הזרם החשמלי היוצר את השדה המגנטי. כך שלמרות יתרונותיו, מכשיר חזק במיוחד אינו בהכרח הבחירה האופטימלית לניסוי, ויש לקחת בחשבון שיקול נוספים.
כלי מחקר וניתוח יעילים, לצד נורמות של שקיפות, מתן גישה חופשית לנתונים הגולמיים וביקורת עמיתים, יכולים להעשיר מאוד את הידע שלנו על עצמנו ועל השאלה המעניינת מכול: מה הופך אותנו להיות אנחנו, ומאפשר לנו לתכנן, לדמיין, ליצור, לזכור ולשתף פעולה. אולי בעתיד הלא מאוד רחוק נלמד להבין את מלוא המורכבות של הפעילות המוחית שמאפשרת לי לכתוב את הכתבה הזו – לאסוף מידע ממקורות רבים ולחבר אותיות למילים – ושבזכותה אתם מסוגלים לקרוא אותה ובתקווה גם לשאת אותה בזיכרונכם. ומי יודע, אולי בהמשך תדעו לשלוף את הידע הזה ולקחת אותו למקומות חדשים ומקוריים.
מאת: דר' עדי יניב
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
