משנה מגדר – משנה מערכת חיסון

מחקר על גברים טרנסג'נדרים שעברו הליך הורמונלי להתאמה מגדרית, מאישה לגבר, שופך אור על הדרך שבה הורמוני מין משפיעים על התפקוד של תאי מערכת החיסון.

מדוע מחלות מסוימות משפיעות על גברים ונשים בצורה כל כך שונה? ראינו דוגמה לכך במגפת הקורונה העולמית, שבה שיעורי התמותה מ-COVID-19 היו גבוהים בהרבה בקרב זכרים. מצד שני, נקבות חולות יותר במחלות של כשל חיסון עצמי ובמחלות אוטואימוניות, ובצד החיובי, גם מגיבות לחיסונים טוב יותר מזכרים.

מה מסתתר מאחורי ההבדלים האלה? מה התרומה היחסית של כרומוזומי המין, X ו-Y, והורמוני המין דוגמת טסטוסטרון ופרוגסטרון, להבדלים בין זכרים ונקבות בתגובות של מערכת החיסון? במחקר חדש חוקרים מצאו דרך מתוחכמת להפריד בין הגורמים הללו: מעקב אחרי התאים של מערכת החיסון אצל אנשים שעוברים טיפול לשינוי מין. ממצאי המחקר התפרסמו בכתב העת המדעי Nature.

בשנת 2014 האגודה האמריקאית לפסיכיאטריה דיווחה שכ-0.009 אחוז מהאמריקאים פנו לקבלת טיפול לדיספוריה מגדרית – מצב שבו אנשים חווים חוסר התאמה בין הזוויג הביולוגי, שנקבע על ידי כרומוזומי המין, למגדר שלהם, שהוא הגדרה חברתית שמתייחסת לאדם בתור גבר או אישה. אצל רוב בני האדם יש התאמה בין הזוויג למגדר: זכר מזהה את עצמו בתור גבר, ונקבה – בתור אישה. אך כשאין התאמה, יש אנשים שבוחרים לעבור תהליך התאמה מגדרית, שכולל טיפול הורמונלי ולעיתים גם הליכים כירורגיים. מצבים כאלו יוצרים הזדמנות לחקור שאלות שנוגעות להבדלים בין זכרים ונקבות.

משנה הורמון – משנה מגדר

צוות המחקר, שכלל חוקרים משוודיה, צרפת ואנגליה, בחן את השוני במערכת החיסון בין גברים לנשים. הוא סקר אותה אצל גברים טרנסג'נדרים שסווגו כנקבות בלידתם, בעלי כרומוזומי מין XX, שעקב חוסר התאמה בין הזוויג הביולוגי למגדר בחרו לעבור טיפול הורמונלי שמעלה את רמת הטסטוסטרון בגופם. המחקר מצא שטיפול הורמונלי כזה הביא תוך חודשים ספורים לשינוי בתאי מערכת החיסון: הם הפכו דומים יותר לתאי מערכת החיסון של גברים סיסג'נדרים, שאצלם הזוויג והמגדר תואמים, ודומים פחות לאלו שמאפיינים נשים סיסג'נדריות.

החוקרים עקבו אחרי התהליך שעברו 23 מטופלים שקיבלו מולקולה שדומה לטסטוסטרון ומחקה את פעולתו, ואספו מהם דגימות דם לפני תחילת הטיפול, שלושה חודשים אחרי התחלתו ושנה אחרי התחלתו. כך יכלו לנתח את השינויים שעברו תאי מערכת החיסון בעקבות הטיפול ההורמונלי.

ראשית בחנו החוקרים את רמות הורמוני המין בדמם של המטופלים. הורמוני המין אחראים על ההתפתחות המינית ועל ויסות מערכת הרבייה, ומתחלקים לשלוש קבוצות עיקריות: אנדרוגנים, אסטרוגנים ופרוגסטוגנים. אנדרוגנים נחשבים הורמוני מין זכריים ואסטרוגנים ופרוגסטוגנים נחשבים הורמוני מין נקביים, אם כי כל הסוגים נמצאים אצל זכרים ונקבות – ברמות שונות. כבר אחרי שלושה חודשים של הטיפול ההורמונלי, רמות האסטרדיול והפרוגסטרון, הורמוני מין נקביים, ירדו ורמות הטסטוסטרון, הורמון מין זכרי, עלו לרמות שנמדדות בקרב גברים סיסג'נדרים. זו ראייה לכך שהטיפול ההורמונלי עבד, ושהסביבה ההורמונלית הפכה להיות דומה לזו של גברים סיסג'נדרים.

ההורמון ששינה אותי – חיסונית

בשלב הבא בדקו החוקרים איזה שינויים חלו במערכת החיסון בעקבות הטיפול ההורמונלי. הם בודדו תאים של מערכת החיסון מדם המטופלים והשוו את הפרופיל של ביטוי הגֵנים בתאים לפני תחילת הטיפול ושנה לאחר מכן. השינויים הבולטים ביותר זוהו בגֵנים ששולטים בייצור שני חלבונים שחשובים לוויסות הפעילות של מערכת החיסון: החלבונים IFN-α (אינטרפרון אלפא, Interferon alpha) ו-TNF (קיצור של Tumor Necrosis Factor).

IFN-α מיוצר בעיקר בתאים מסויימים של מערכת החיסון שנקראים תאים דנטריטיים, והוא מעורב בין השאר בשפעול התגובה החיסונית נגד נגיפים. כדי לבחון מה קורה לחלבון בעקבות הטיפול ההורמונלי, החוקרים בודדו תאי חיסון מהדם של המטופלים, גידלו אותם בצלחת מעבדה והוסיפו להם חלבון שמעודד את התאים הדנדריטיים לייצר IFN-α. שלושה חודשים אחרי קבלת הטיפול ההורמונלי, התאים הדנדריטיים הפרישו הרבה פחות IFN-α בהשוואה לתאים שבודדו לפני תחילת הטיפול ההורמונלי. הירידה הזו יכולה אולי להסביר מדוע זכרים נוטים להתמודד פחות טוב עם מחלות נגיפיות בהשוואה לנקבות.

החוקרים בחנו גם מה קורה לחלבון TNF אחרי הטיפול ההורמונלי, ומצאו שנוכחותו בדם של המטופלים עלתה אחרי שלושה חודשי טיפול. אצל גברים סיסג'נדרים, תאי מערכת החיסון מייצרים יותר TNF בהשוואה לנשים סיסג'נדריות. כך שבשני המקרים, מערכת החיסון של הגברים הטרנסג'נדרים הפכה ל"זכרית" יותר בעקבות הטיפול.

כדי לחזק את ההשערה שהשינויים בתאי החיסון נובעים מהחשיפה להורמון טסטוסטרון, החוקרים בודדו תאי חיסון מדם של נשים סיסג'נדריות וטיפלו בהם בצלחת מעבדה עם טסטוסטרון – או עם חומר שמעכב את הקישור לקולטן שלו על גבי התאים. הם מצאו שבעקבות הטיפול בטסטוסטרון, תאי החיסון הפרישו יותר TNF, אבל כשנחסמה האפשרות לקשור את ההורמון לקולטן שלו, התאים הפרישו פחות TNF. הניסוי הראה שטיפול הורמונלי בטסטוסטרון מעודד את תאי מערכת החיסון לייצר יותר TNF, ושהיכולת הזאת תלויה ביכולת של ההורמון טסטוסטרון להיקשר לקולטן שלו על גבי התא.

מי באמת משפיע?

בשלב הבא, החוקרים רצו להבין אם ההשפעה שראו בתאי החיסון באה בעקבות חשיפה מוגברת לטסטוסטרון או בגלל העדר חשיפה לאסטרדיול, ההורמון הנקבי. לשם כך הם בודדו תאים מדם של נשים סיסג'נדריות וחשפו אותם לטסטוסטרון עם או בלי חומר שמעכב את קישורו לקולטן. קבוצה נוספת של תאים הם חשפו  לחומר שמוביל לפירוק של הקולטן לאסטרדיול, כדי לחקות את הירידה ברמות ההורמון אסטרדיול בעקבות הטיפול ההורמונלי בטסטוסטרון. הם ניתחו את ביטוי הגֵנים בתאים, כלומר אלו גנים פעילים ומובילים ליצירת חלבונים. הניתוח הראה שבתאים שטופלו בטסטוסטרון הופעלו גֵנים שקשורים לייצור יותר TNF, וגם גֵנים שמובילים לירידה בייצור IFN-α. האפקט הזה התבטל כשהטסטוסטרון לא יכול היה להיקשר לקולטן שלו על גבי התא. בתאים בהם הקולטן לאסטרדיול התפרק לא נראה אותו שינוי בביטוי הגנים, כך שהגורם שמשפיע על תאי החיסון הוא בהכרח החשיפה לטסטוסטרון, ולא אי-החשיפה לאסטרדיול.

כל המשתתפים במחקר התחילו טיפול הורמונלי אחרי גיל ההתבגרות, ולכן אי אפשר לשלול לחלוטין את ההשפעה של ההורמונים הנקביים שהמטופלים נחשפו אליהם במהלך ההתפתחות המינית. כדי להשלים את התמונה ולהבין מה ההשפעה של הורמוני המין הנקביים ושל כרומוזום Y על הפעילות של תאי מערכת החיסון, יש לבצע מחקר המשך שיבחן כיצד טיפול הורמונלי מבוסס אסטרוגן עשוי להשפיע על נשים טרנסג'נדריות. עדיין לא ברור אם טיפול הורמונלי לגברים ונשים טרנסג'נדרים עשוי לגרום להם לבעיות אוטואימוניות או יגדיל את הסיכון לחלות בזיהומים נגיפיים, אבל חיוני להבין את ההשפעות של הטיפול על בריאותם, וראוי לבצע מחקר נוסף בנושא.

עדיין לא ברור מדוע מערכת החיסון הזכרית מושפעת כל כך מאנדרוגנים ובהם טסטוסטרון, במיוחד משום שנראה שיש להם השפעה מזיקה. ואומנם, אנו יודעים שזכרים נמצאים בסיכון גבוה יותר להתפתחות מחלות קשות בעקבות זיהומים. ייתכן שיש גם יתרונות אבולוציוניים לאנדרוגנים – לדוגמה, TNF עוזר לבנייה והתפתחות של שרירים, וזה יכול להיות חשוב לזכרים שזקוקים לכוח כדי להתחרות על בנות זוג אפשריות. ייתכן שהורמונים דוגמת טסטוסטרון מעודדים בניית שרירים גם על ידי ייצור של TNF. מצד שני, לנקבות יש אתגר אחר: הן צריכות להתגונן מפני זיהומים ובמקביל לתמוך בעובר מתפתח מבלי לדחות אותו. אינטרפרונים, שמגיעים מאותה משפחה של IFN-α, מסייעים לנקבות לנהל את האיזון העדין הזה. ממצאי המחקר שופכים אור על המעורבות של הורמוני המין בעיצוב התגובה החיסונית, ופותחים אפשרויות מרגשות לשימוש בטיפול הורמונלי כדי למנוע זיהומים ומחלות או לטפל בהם טוב יותר.

מאת: דר' יעל גרופר

לכתבה>>

באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/