אנא סובבו את הטלפון שלכם.
עוד בסוף המאה ה-19, לפני למעלה ממאה שנים, תוארו לראשונה השפעותיו של רעלן (toxin) הבוטולינום. זאת, בעקבות מקרים של מחלת עצב-שריר קשה שהופיעה בדרך כלל כתוצאה מאכילת מזון המזוהם בחיידק האנ?ארוֹבי- קלוסטרידיום בוטולינום. המחלה כונתה אז בוטוליזם, ובחלק לא מבוטל מהמקרים נגרמה כתוצאה מאכילת נקניק מקולקל, ומכאן נגזר שמה העברי – נקנקת.
הרעלן המופרש מסוג זה של חיידק הקלוסטרידיום הוא מהפעילים ביותר בין כל הרעלנים הנירולוגיים המוכרים. הוא חוסם את שחרור הנירוטרנסמיטור אצטילכולין בצומת שבין העצב והשריר, הידועה כסינפסה, וגורם לאיבוד חמור של טונוס השרירים ולקשיי נשימה חמורים. הוא עלול לגרום אף למוות כאשר שיתוק השרירים הנגרם פוגע בשרירי הנשימה.
המנגנון הביוכימי של פעולת רעלן הבוטולינום מתבסס על כך שהרעלן מפרק חלבון שכינויו SNAP-25 הנמצא באברון הסינפטוֹזוֹם, והחיוני לשחרור האצטיל כולין. למעשה, הבוטולינום הוא הרעלן החריף והפעיל ביותר באדם, אף יותר מזה של ארס נחשים: מוערך שרעלן הבוטולינום יכול להיות קטלני לאדם, כאשר ריכוזו בדם אינו עולה על 1 פּיקוֹגרם (או החלק האלף-מיליארד?י של הגרם!) לק"ג משקל גוף. רעל של ממש.
אך נראה שגם הרעלן הפעיל ביותר עשוי להיות מנוצל כטיפול תרופתי, כאשר הוא ניתן באופן מושכל ומבוקר כטיפול מקומי, בעיקר במפגעי עצב-שריר. למעשה, כבר בשנת 1989 אישרה לראשונה רשות המזון והתרופות האמריקאית FDA, את רעלן A של הבוטולינום לטיפול בעווית בלתי רצונית של העפעפיים (blepharospasm), וכן בפזילה. רק בשנת 2000 אישרה ה-FDA שימוש באותו רעלן כטיפול בתסמונת ה-cervical dystonia, שהיא השכיחה ביותר בין סוגי הדיסטוניות השונים.
דיסטוניה הוא מפגע המצוין על ידי התכווצות שריר בלתי רצונית, שעלולה להימשך זמן רב יחסית, ואז היא מוגדרת כ-tonic או כבעלת אופי עוויתי (clonic). לעתים מצב של דיסטוניה מוליך להתעקמות או לעיוות של הצוואר או של היד, לעתים לתנועות בלתי רצוניות או לרעד וכו'. הדיסטוניה הצווארית, שהיא כאמור השכיחה ביותר, פוגעת בנשים יותר מאשר בגברים ביחס של 3 ל-2, ומתחילה להתבטא בדרך כלל בעשור החמישי לחיים. סיבתה ברוב המקרים עלומה. מייחסים לתרופות נירולפטיות כ-10% מכלל מקרי הדיסטוניה הצווארית.
ליקוי של מתיחת שרירי הצוואר, הידוע כטורטיקוליס, גורם לעווית חוזרת ונשנית היכולה לפתל את הצוואר לצדדים, לפנים או לאחור, ולמרבה הצער הטיפול בלקות זו מוגבל. משך שנים ניסו לטפל בתרופות אנטי-כולינרגיות דוגמת טריהקסיפנידיל, אלא שתופעות הלוואי כעצירות, קשיים במתן שתן, סחרחורת, נמנמת או טשטוש ראייה לא סייעו להצלחתה של תרופה זו. בשנת 2000 אושרה הזרקה מקומית צווארית של רעלן הבוטלינום מסוג A (שם המותג Oculinum) לתוך שרירים הפעילים ביתר, שהביאה לשיפור תנוחת הראש ולהפחתת כאבי שרירים מתכווצים אלה לתקופות של חודש עד שלושה חודשים ברוב המטופלים.
בבריטניה טופלו הסובלים מדיסטוניה צווארית בעזרת הרעלן החל ב-1988, ועד 1995 נרשמה הצלחה ב-80% מהמטופלים: ההשפעה החלה להיות מורגשת 5-7 ימים מהטיפול, ונמשכה 10-12 שבועות. תופעות הלוואי העיקריות שנרשמו התבטאו בחולשת שרירי הצוואר בממוצע ב-15% מהמטופלים, וכן בהפרעות קלות בבליעת מזון (dysphagia) בשל החלשה של שרירי הוושט. חשוב להדגיש, שלא נרשמו תופעות לוואי סיסטמיות.
כבר באמצע שנות ה-90 נמצא שיש להזרקה מקומית של רעלן מסוג A של בוטולינום השפעה חיובית ב-80% מהמקרים של הסובלים מפגיעה שרירית של היד, הבאה לביטוי לעתים במנח בלתי טבעי של כף היד, וגורמת להפרעות בכתיבה ובפעילות ידנית אחרת. תסמונת זו ידועה כ-focal hand dystonia.
אם כי סוג זה של טיפול לא אושר לשימוש במחלת פרקינסון, הצטבר במרוצת השנים ידע וניסיון בטיפול של חולי מחלת פרקינסון ברעלן הבוטולינום. היות שמחלה זו מתאפיינת בתנועות שריר בלתי רצוניות, נוסה הרעלן בהזרקות תוך שריריות במינון נמוך, כדי להביא ל"החלשת השריר הפעיל ביתר". חסר תיעוד של ניסויים רחבי-היקף, כפולי-סמיות ומבוקרים היטב, כדי להסיק מסקנות מהשפעת טיפול זה בפרקינסון.
מעניין לציין, שאת השפעתו של הרעלן מסוג A (שיכונה להלן Botox) בחנו אפילו בסובלים ממיגרנה, בניסוי מבוקר שנערך במחלקת כירורגיית ראש ולסת באוניברסיטת UCLA בלוס-אנג`לס. התוצאות של הזרקת Botox בסובלים ממיגרנה מצביעות על הקלה בעוצמת כאבי הראש, במשך ההתקף ובתדירותו. בעלי הניסוי מייחסים את השפעת Botox על מיגרנה לא רק לעיכוב פעולת אצטילכולין, אלא גם לחסימת הפעולה במערכת העצבים הפארא-סימפטתית.
שימוש טיפולי מעניין אחר ברעלן מסוג A של בוטולינום בשנים האחרונות, בעיקר במדינות אירופה כבלגיה, גרמניה, שווייץ ובריטניה, הוא בהזרקתו המקומית (10 עד 15 הזרקות תת-עוריות) באזור בית השחי של הסובלים מהזעת-יתר, באזור מוּעד להזעה זה. ניסוי רב-מוסדי ורב-לאומי שנערך ב-17 מרפאות דרמטולוגיות בלמעלה מ-300 מטופלים בוגרים, שהוזרק להם 4 פעמים (2 מיליליטר, 50 יחידות) רעלן הבוטולינום (BTX-A), או אינבו (פלצבו), הביא לאחר 16 שבועות מתחילת הניסוי לתוצאות של יעילות מוכחת ב-82% מבין המטופלים ברעלן, בהשוואה ל-21% מקרב מטופלי האינבו. שביעות הרצון שהובעה על ידי המטופלים הפתיעה אף את יוזמי הניסוי הנרחב זה, כאשר תופעות לוואי או תלונות נרשמו רק בקרב 11% ממטופלי BTX-A ובכ-5% ממטופלי אינבו. יש דיווחים על יעילות טיפולית דומה במטופלים שסבלו מהזעת-יתר של כפות הידיים, הידועה כ-Palmar hyperhidrosis.
אך אין ספק שהטיפולים המוזכרים למעלה ברעלן הבוטולינום לא היו הסיבה להעלאתו אל מרכז העניין והסקרנות הציבורית. מה שהעניק לרעלן זה בן-לילה את הדימוי והמעמד של תרופה זוהרת, הוא השימוש שהחלו לעשות בו דרמטולוגים ומנתחים מתחום הרפואה הקוסמטית, ע"י ניצול סגולותיו להעלמת קמטים. כתוצאה מכך נסק השימוש בו משנת 1998 ועד שנת 2002 – פי 15. גם העלייה בשיעור המכירות של Botox מסחררת: כשהחלו הדיווחים הראשונים על השימוש בו בשנת 1993, היקף המכירות הגלובלי שלו עמד על 25 מיליון דולר לשנה, ואילו בשנת 2002 היקף המכירות הגיע כבר ל-430 מיליון דולר, על פי דיווח חברת Allergan, היצרנית שלו.
אם לשפוט על פי הכיסוי התקשורתי המתעצם בירחוני נשים ובכתבי-עת העוסקים בטיפוח החן, אין ספק שהזרקות Botox הן הטיפול הקוסמטי המדובר והמסקרן ביותר בכל הנוגע להעלמת קמטי הבעה, קמטי מצח ומילוי קווי פנים. הבון-טון החברתי החדש בארה"ב הן "מסיבות בוטוקס" (Botox parties), בהן יש שילוב חברתי של שתיית אלכוהול וטיפול הזרקתי של Botox, בעיקר לקמטי המצח (glabellar lines). נראה שמאז אפריל 2002, כאשר נתן ה-FDA אישור לטיפול הזרקתי מקומי של Botox לרקמה השרירית המשיקה לקווי ההבעה המצחיים (frowns), מתעצם גל הפונים לקבלת טיפול זה. וכמצופה, כאשר גדל הביקוש, התרבו ה"מטפלים" בהזרקות Botox, אף ברמה של מספקי שירותי קוסמטיקה שאינם רופאים או כאלה שהוסמכו למתן טיפול חודרני זה.
אמנם המינון של Botox בטיפול קוסמטי כזה אינו עולה על 20 יחידות רעלן, בהשוואה ל-100 עד 300 יחידות Botox הניתנות בהזרקה בטיפולים בדיסטוניה צווארית, ואף על פי כן מצחיהם של אחדים מאנשי הממסד הרפואי בוושינגטון נחרשים בקמטי דאגה, שמא מדובר כאן בסיכון רפואי מסוים אם לא תהיה הקפדת-יתר במינון, בתדירות ובפרט במיומנות ובסמכות המטפלים. תופעות לוואי, אם כי אינן מרובות, מוכרות: לעתים נפיחות רבה בנקודת ההזרקה, בחילה וצניחת עפעפיים (eye-lid ptosis). יש להביא בחשבון שמטופלים הסובלים, לעתים אף מבלי דעת, ממפגעים של פעולת עצב-שריר, דוגמת טרשת נפוצה בשלביה הראשונים הכמעט סמויים, עלולים ללקות בתסמינים ובהשפעות סיסטמיות, כגון קושי בבליעת מזון ואף בהפרעות נשימה.
אחד המומחים המובילים בתחום זה, Nicholas Lowe מוונקובר, קנדה, שעמד בראש ניסוי שנערך בלמעלה מ-200 מטופלים לשיפור קמטי מצח בהזרקת Botox, מדגיש שטיפול זה חייב עדיין להיבחן ביעילותו לטווח ארוך. אצל רבים מבין המטופלים בניסוי האמור השפעת Botox נמשכה עד 120 יום מהטיפול. השאלה העולה היא כמובן, האם מטפחי יופי?ים ייאלצו לעבור דרך שגרה טיפולים חוזרים אחת לארבעה חודשים, והאם לטיפולים חוזרים אלה לא תהיה השפעת לוואי בלתי רצויה. ובאותו הקשר של טיפולי קמטי מצח אנו מתבשרים בימים אלה על פיתוח סוג חדש של רעלן בוטולינום, שהוא רעלן מסוג B והנושא את השם Myobloc והוא בעל יתרונות אחדים על פני בוטוקס.
Myobloc הותר לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 2000 לטיפול בדיסטוניה צווארית, אך התגלה עד מהרה כיעיל בטיפול בקמטי מצח מתונים או עמוקים. Myobloc שונה מ-Botox מבחינת האנטיגניות שלו. הוא משווק בצורה נוזלית שניתן לשמור אותה עד שלוש שנים במקרר, בניגוד ל-Botox המשווק כאבקה שיש צורך להמיסה לפני הטיפול. ברמה המוליקולרית, myobloc מבקע את החלבון העצבי הידוע כ-synaptobrevin, ובכך הוא מביא לשיתוק הפעולה השרירית. יתרונותיו של Myobloc מבחינת הטיפול הקוסמטי הם במהירות השפעתו – השיפור בקמטים חל תוך 1-2 ימים מהטיפול (שהוא קצר מזמן התגובה המקובל ב-Botox). השפעתו של Myobloc ניכרת במינונים שונים למשך 8 עד 13 שבועות, תקופה קצרה במעט מהמקובל בשימוש ב-Botox. יתרונות אחרים של Myobloc הם בכך שהוא עובר דיפוזיה, או מתפשט באופן אחיד יותר ברקמת השריר המוזרק, מביא להשפעה משתקת אחידה יותר ולהופעה אסטתית "חלקה" יותר. בנוסף נמצא, שמטופלים שאינם מגיבים להזרקות Botox, מגיבים חיובית לטיפול ב-Myobloc.
אין כבר ספק שפיתוח ושיפור הטיפול ברעלני הבוטולינום אינה גחמה קצרת מועד, שהרי התגובה הציבורית המרשימה והביקוש לטיפולים אלה הם בקו עלייה תלול. יחד עם זאת, מידת הזהירות, הדיווח על תופעות לוואי וההזרקות המבוקרות, חיוניים להמשך הטיפול ה"מעט מפתיע" הזה, שהרי תמיד יש לזכור שמדובר ברעלן בעל פוטנציאל חזק במיוחד, ואין להתייחס אליו כאל עוד קרם פנים, ולבטח לא כשווה ערך לזריקות "מילוי קמטים" בקול?גן ודומיו.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
