הטיפול התרופתי בהגדלה שפירה של הערמונית

 הגדלה שפירה של הערמונית Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) היא מחלה נפוצה מאוד בקרב גברים ושכיחותה עולה עם הגיל. קשה לקבוע את שכיחות המחלה במדויק לאור שימוש בהגדרות שונות בספרות, אך נראה כי בגיל 40-50 13%-14% מהגברים סובלים מתסמיני מחלה זו, ובגברים מעל גיל 60-70 עולה שכיחות המחלה ל-28%-43% [1,2]. עדות היסטולוגית ל-BPH שכיחה הרבה יותר ונמצאת בקרב 50% מהגברים בגיל 50 ובקרב 80% מהגברים בגיל 80 [3].

מבחינה אנטומית והיסטולוגית מתבטאת המחלה בהיפרפלסיה (התרבות) שפירה של תאי משתית הערמונית והתאים הבלוטיים הגורמת לעלייה בנפח הערמונית, לחץ על צוואר השלפוחית והשופכה וכתוצאה מכך להפרעה חסימתית בזרימת השתן (תמונה 1). חסימת מוצא השלפוחית לאורך זמן גורמת לשינויים מבניים ותפקודיים בשלפוחית השתן ומכלול השינויים האנטומיים והפיזיולוגיים הוא שמביא להסתמנות המחלה. התסמינים הקליניים של BPH כוללים ירידה בזרם השתן, צורך במאמץ להתחיל את ההשתנה, זרם שתן מקוטע, טפטוף בתום ההשתנה, תחושת שארית שתן לאחר השלמת ההשתנה, תכיפות במתן שתן, קושי להתאפק וצורך להתעורר במהלך שנת הלילה על מנת להטיל שתן (נוקטוריה). תסמינים אלה שכונו בעבר "פרוסטטיזם" נקראים כעת Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) ואין ספק כי הם טומנים בחובם הפרעה משמעותית בחיי היומיום וירידה ממשית באיכות החיים [4].

מניתוח של מחקרים רחבי היקף שפורסמו בעשור האחרון עולה כי BPH היא מחלה פרוגרסיבית באופיה: עם הזמן גדל נפח הערמונית, זרימת השתן נחלשת, תסמיני המחלה מחמירים ואף עלולים להופיע סיבוכים: אצירת שתן, דימום מהערמונית, זיהומים בדרכי השתן, היווצרות אבנים בשלפוחית השתן ואי-ספיקת כליות על רקע חסימתי [5]. על-מנת לצמצם את הסבל הכרוך בתסמיני המחלה, לשפר את איכות החיים של החולים בה ולמנוע את סיבוכיה, חולי BPH נדרשים למעקב וטיפול. אם בעבר הטיפול היה מבוסס בעיקרו על גישה כירורגית – ניתוח לכריתת הערמונית – הרי שכיום מצוי מגוון רחב של תכשירים תרופתיים לטיפול בתסמיני המחלה ולמניעת סיבוכיה. מטרת סקירה זו להביא בפני הקורא את התמורות המשמעותיות שחלו בשנים האחרונות בטיפול התרופתי ב-BPH.

מטרת הטיפול התרופתי ב-BPH היא להקטין את גודל הערמונית, לשפר את זרימת השתן, להקטין את נפח השתן הנשאר בשלפוחית בתום ההשתנה, להקטין את הסבל לחולה הנובע מתסמיני המחלה ואת הפגיעה באיכות החיים, למנוע או לדחות את הצורך בטיפול ניתוחי ולצמצם את שכיחות סיבוכי המחלה. אם בעבר כלל הטיפול התרופתי תכשירים חוסמי הרצפטורים האלפא אדרנרגיים בלבד, הרי שהבנה טובה יותר של הפתופיזיולוגיה של המחלה הביאה לגישה המקובלת כיום של שימוש בתכשירים סלקטיביים ובטוחים יותר או בשילוב של תכשירים, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון סוכרת או יתר לחץ דם.

הבסיס הפתופיזיולוגי ל-BPH נשען על שני מרכיבים: מרכיב סטטי ומרכיב דינמי. המרכיב הסטטי כולל הפרעה בזרימת השתן, הנובעת מהגדלה של נפח הערמונית בשל היפרפלסיה של תאי המשתית והתאים הבלוטיים בערמונית. גדילה זו תלויה באנדרוגנים, הורמוני המין הגבריים, ובעיקר ב- dihydrotestosterone (DHT) הנוצר מ-testosterone על-ידי פעולת האנזים 5α-reductase. DHT הוא הורמון פוטנטי הגורם לפרוליפרציה של תאי הערמונית על-ידי היקשרות לקולטנים בגרעיני תאי הערמונית (תמונה 2) והוא הבסיס לטיפול הורמונלי המבוסס על מעכבי 5α-reductase, שמטרתו להקטין את נפח הערמונית. המרכיב הדינמי ב-BPH מבוסס בעיקר על ריבוי סיבי שריר חלק והגברת הטונוס של השריר בערמונית ובצוואר השלפוחית. תהליך זה מבוסס על גירוי אדרנרגי והפעלה של קולטנים מסוג α1 adrenoreceptors. חסימה סלקטיבית של קולטנים אלה מהווה את הבסיס לטיפול התרופתי במרכיב הדינמי של [BPH [6.

חוסמי α פותחו במקורם לטיפול ביתר לחץ-דם, אך בהמשך נמצאו יעילים לטיפול בתסמיני BPH שמקורם בריבוי ושפעול יתר של קולטנים מסוג α1 הקיימים בערמונית ובצוואר השלפוחית. חסימה של קולטנים אלה באמצעים פרמקולוגיים מביאה לשיפור בזרם השתן ולהקלה מהירה בתלונות [7]. בעבר התכשיר השכיח לטיפול בחולי BPH היה phenoxybenzamine (dibenyline), שהוא מעכב לא סלקטיבי של קולטני α (α1 ו-α2) אך כיום נפוצים תכשירים החוסמים קולטנים מסוג  α1בלבד: terazosin (hytrin), doxazosin (doxaloc, cardural), tamsulosin (omnic)  ו-alfuzosin (xatral). תכשירים אלה מומלצים כטיפול יעיל ובטוח ב-BPH, אם כי אינם נטולי תופעות לוואי שעיקרן סחרחורת (10%-19%), חולשה (7%-15%), ירידה בלחץ-דם בשינוי תנוחה (5%-11%) ועייפות [8].

ריבוי התרופות מקבוצת חוסמי α1 מעלה את השאלה מהו התכשיר הטוב ביותר לטיפול ב-BPH, אך התשובה אינה פשוטה: לפי המלצת איגוד האורולוגים האמריקני, התכשירים דומים ביעילותם ויש להתאים את הטיפול בהתאם לפרופיל תופעות הלוואי לכל חולה באופן ספציפי, ועל פי נוחות המתן. בעבר הומלץ טיפול ב-doxazosin לחולים הסובלים הן מ-BPH והן מיתר לחץ-דם, אך מחקר רחב היקף (ALLHAT study) שפורסם בכתב העת היוקרתי JAMA, הראה כי תכשיר זה אינו יעיל במניעת סיבוכי יתר לחץ-דם וכיום מקובל שלא לטפל בשתי המחלות בתכשיר אחד [9]. הן doxazosin והן terazosin דורשים עלייה הדרגתית במינון בתחילת הטיפול עד להגעה למינון מלא, עקב תופעות לוואי וסקולריות משמעותיות במינון התחלתי גבוה.   

בניסיון לשפר את פרופיל תופעות הלוואי הווסקולריות, נעשה מאמץ לפיתוח חוסמי α1 שהם "אורוסלקטיביים". Alfuzosin הוא התכשיר הראשון שפותח במקור לטיפול ב-BPH ולא ביתר לחץ דם וכיום הוא נמצא בשימוש נרחב בארץ ומשווק תחת השם המסחרי xatral XL, במינון של 10 מ"ג. הוא נחשב בעל "אורוסלקטיביות" קלינית, כלומר, הוא נוטה להתרכז באיברי המטרה, קרי הערמונית וצוואר השלפוחית, כך שהשפעתו על מערכת השתן דומה לזו של תכשירים אחרים, אך פעילותו על כלי הדם ושכיחות תופעות הלוואי הווסקולריות שלו נמוכות משמעותית. בעבר ניתנה התרופה 3 פעמים ביום (2.5 מ"ג) או פעמיים (5 מ"ג), אך כיום משווק החומר במערכת שחרור מושהה חדשנית (Geomatrix System, SkyePharma PLC, London, UK) המאפשרת יעילות במשך 24 שעות [8]. יעילות ספיגת התרופה יורדת ב-50% בצום, ולכן יש ליטול את התרופה לאחר הארוחה.  

כיוון מחקר נוסף הביא לפיתוח חוסמי α1 סלקטיביים יותר ברמת ההקשרות לקולטן. הקולטנים מסוג α1 נחלקים לתתי-סוגים: α1a, α1b ו-α1d ועיקר תופעות הלוואי הווסקולריות נובעות מחסימה של קולטנים מתת-הסוג α1b. Tamsulosin הוא חסם α1 עם אפיניות פרמקולוגית מוגברת לתתי-הסוגים α1a ו-α1d ביחס לאפיניות שלו ל-α1b, וניתן היה לצפות כי יהיה יעיל יותר מתכשירים אחרים וללא תופעות לוואי וסקולריות. קלינית, יעילותו ופרופיל תופעות הלוואי שלו דומים לאלה של ,alfuzosin אם כי נראה כי שכיחות תופעות הלוואי הווסקולריות נמוכה יותר, בעיקר במבוגרים [10]. tamsulosin ניתן כ-30 דקות לאחר הארוחה, על מנת לשפר את הזמינות הביולוגית של התכשיר ולמנוע ספיגה מהירה ורמות גבוהות בדם העלולות להעלות את שכיחות תופעות הלוואי הווסקולריות [8]. מבין חוסמי ה-α1, tamsulosin הוא זה שנמצא במחקרים כגורם להפרעה בשפיכה בשכיחות הגבוהה ביותר (4%-5%) [10].

לסיכום, חוסמי ה-α1 מהווים טיפול יעיל ובטוח ל-BPH. השפעתם מהירה ויכולתם לשפר את זרם השתן ולהפחית את התלונות במתן השתן מוכחת. במטרה לשפר את סבילות התרופה, את פרופיל תופעות הלוואי ואת נוחות המתן, פותחו תכשירים חדשים, ה-alfuzosin וה-tamsulosin, הנחשבים קלינית "אורוסלקטיביים" והם אלה המומלצים כיום לטיפול ב-BPH. יעילות שני תכשירים אלה דומה והבחירה ביניהם היא על פי פרופיל תופעות הלוואי.

DHT הוא הורמון הנוצר מ-testosterone על-ידי פעולת האנזים 5α-reductase. הורמון זה חיוני להתפתחות הערמונית ואברי המין הגבריים בעובר, ולאחר הלידה שומר DHT על איזון בין התרבות למוות של תאי הערמונית. במצבי BPH, גורם ה-DHT לגדילה הדרגתית של הערמונית ולהתקדמות המחלה. אך בעוד של-testosterone תפקיד חשוב במהלך החיים וחסרונו גורם ירידה במסת העצם והשריר, שינויים קוגניטיביים, שינויים במצב הרוח, ירידה בליבידו והפרעה בביטוי סימני המין המשניים, הרי של-DHT לא נמצא תפקיד כזה בחיי הגבר הבוגרים [11].

הורדת רמות ה-DHT על-ידי עיכוב האנזים 5α-reductase בחולי BPH מביאה לירידה בגודל הערמונית ונסיגה בהתקדמות המחלה. כיום ידועים שני איזואנזימים של 5α-reductase: type 1 הנמצא ברקמות שונות בכל הגוף, ו-type 2 הנמצא בעיקר בערמונית. Finasteride, מעכב 5α-reductase type 1 הוא התכשיר הראשון מקבוצת ה-5ARI שפותח. עבודות רחבות היקף הראו כי בערמונית גדולה, finasteride אמנם אינו יעיל בהקלה מיידית של תסמיני BPH כמו חוסמי α, אך מביא לירידה של 70% ברמות DHT בדם, לירידה של 90% ברמות DHT בערמונית, לירידה בגודל הערמונית ולנסיגה בהתקדמות המחלה. finasteride יעיל בחולים עם ערמונית גדולה, מעל כ-40 גרם על-פי הערכת גודל הערמונית בבדיקת סונר, וחולים שטופלו בתרופה זו סבלו פחות מאירועים של אצירת שתן ונזקקו פחות לטיפול ניתוחי [12]. כמו-כן, נמצא גם כי ערכי Prostate Specific Antigen (PSA) גבוהים מנבאים התקדמות של BPH, וכיום מומלץ הטיפול במעכבי 5α-reductase בחולים עם הגדלה שפירה של הערמונית (לא חולי סרטן הערמונית) וערכי PSA מעל 1.5 נ"ג/מ"ל [7,17].

Dutasteride, הוא 5ARI חדש המעכב את שני האיזואנזימים, type 1 ו-type 2, והוא מביא לירידה של מעל 90% ברמות DHT בדם ולרמות נמוכות אף יותר בערמונית. השפעתו המטיבה ניכרת לאחר 3-6 חודשי טיפול ונמשכת לאורך שנים. מחקרים הראו כי dutasteride מביא לירידה של 57% בשכיחות אירועי אצירת שתן ולירידה של 48% בצורך בטיפול ניתוחי, במהלך שנתיים מתחילת הטיפול [13]. התכשיר משווק בארץ תחת השם המסחרי "Avodart" וניתן במינון יומי של 0.5 מ"ג, עם או ללא מזון. סבילות התכשיר טובה והתוויית-הנגד היחידה היא אי-ספיקה כבדית קשה. אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם אי-ספיקה כלייתית. תופעת הלוואי השכיחות קשורות בעיקר לתפקוד המיני והן כוללות: אין-אונות (7.3% לעומת 4.0% בפלצבו), ירידה בליבידו (4.2% לעומת 2.1% בפלצבו), גניקומסטיה (2.3% לעומת 0.7% בפלצבו) והפרעה בשפיכה (2.2% לעומת 0.8% בפלצבו). ככלל, סבילות התרופה טובה מאוד ותופעות הלוואי, למעט גניקומסטיה, יורדות בשכיחותן בשימוש מתמשך וחולפות לאחר כשנה-שנתיים של טיפול [13]. למעשה, dutasteride הוא התכשיר היעיל ביותר הקיים כיום לטיפול במרכיב הסטטי של BPH והוא הטיפול המועדף להקטנת נפח הערמונית ומניעת התקדמות המחלה.

בעבר חוסמי  αהיו טיפול הבחירה ב-BPH, בעוד שהשימוש ב-5ARI היה שמור לחולים בסיכון ניתוחי גבוה עם סיבוכים קשים של BPH, בעיקר דימומים תכופים מהערמונית או אצירת שתן. כיום חל שינוי בגישה הטיפולית והטיפול התרופתי, כמו גם במחלות אחרות (למשל, סוכרת או יתר לחץ-דם), מתבסס על שילוב של תרופות. הטיפול המשולב מביא להטבה מיידית בתסמיני המחלה הודות לפעולת חוסמי ה-α, ולמניעה יעילה של התקדמות המחלה הודות לפעולת ה- .5ARIשילוב זה נמצא יעיל יותר מאשר טיפול בתכשיר אחד, חוסם α או ,5ARI והוא הטיפול המומלץ למרבית הגברים הסובלים מתסמיני BPH (ערמוניות מעל 30-40 גרם, ערכי PSA מעל 1.5 נ"ג/מ"ל) [12,14]. טיפול בחוסם α בלבד אמנם מביא לשיפור מיידי בתסמיני המחלה, אך אינו מונע או דוחה את התקדמות המחלה, את סיבוכיה ואת הצורך בטיפול ניתוחי.

תכשירים צמחיים: מספר צמחים נבחנו ביכולתם לשמש לטיפול ב-BPH. התכשיר הנחקר ביותר מבוסס על צמח הדקל הננסי (Saw Palmetto) ומשווק תחת השם Permixon. מנגנון הפעולה של התכשיר אינו ברור לחלוטין והועלו סברות כי לצמח פעילות הורמונלית אנטיאנדרוגנית, פעילות אנטי-דלקתית ופעילות המעודדת מוות של תאי הערמונית ומעכבת את התרבותם. במחקרים השוואתיים קודמים נראה כי Permixon יעיל בשיפור תסמיני BPH בדומה לחוסמי α, ובעל פרופיל תופעות לוואי בטוח יותר [15]. לאחרונה פורסם בכתב העת New England Journal of Medicine מחקר השוואתי בין Saw Plmetto ובין פלצבו, ונמצא כי אין הבדל בין זרוע הטיפול וזרוע הפלצבו, הן ביעילות והן בפרופיל תופעות הלוואי [16].

הנחיות איגוד האורולוגים האמריקני והאירופי מציינות כי קיימים בשוק מספר רב של תכשירים צמחיים השונים זה מזה בהרכבם ובפעילותם, ועד כה לא נצברו די ראיות מדעיות המאפשרות המלצה על שימוש בתכשיר צמחי כלשהו [7,17]. ניתן לשקול שימוש בתכשירים צמחיים בחולים שסבלו מתופעות לוואי משמעותיות בטיפולים בתכשירים המקובלים, או בחולים המעוניינים בשימוש בתכשירים צמחיים בלבד, תוך מתן הסבר על הסימוכין המדעיים המוגבלים ליעילות תכשירים אלה.

תכשירים אנטי-כולינרגיים: כ-50% מחולי BPH מתלוננים לא רק על בעיות הקשורות ישירות לחסימת מוצא השלפוחית על-ידי הערמונית (זרם חלש ומקוטע, קושי להתחיל את ההשתנה וכד'), אלא גם על מתן שתן לעתים תכופות או קושי להתאפק. נמצא כי תלונות אלה מקורן בשינויים תגובתיים של שריר השלפוחית, הדטרוסור, המביאים להתכווצויות לא רצוניות של דופן השלפוחית (Overactive Bladder). קיימים תכשירים החוסמים את הקולטנים הכולינרגיים המוסקריניים בדופן השלפוחית, האחראים לכיווץ הדטרוסור ויצירת גירוי להשתנה. התכשיר הנחקר ביותר הוא tolterodine המשווק בארץ תחת השם המסחרי Detrusitol. בעבר הומלץ שלא להשתמש בתכשירים אלה בחולי BPH בשל חשש מדיכוי יתר של שריר הדטרוסור, העלול להביא לקושי בהשתנה עד לאצירת שתן. אך לאחרונה פורסמו מחקרים, אם כי בהיקף מצומצם, המצביעים על יעילותם של תכשירים אלה בהטבת התסמינים ועל בטיחותם בשימוש בחולי BPH [18,19,20]. בשלב זה, מקומם כחלק מהטיפול המשולב בחולי BPH אינו ברור.

הגדלה שפירה של הערמונית היא בעיה שכיחה בקרב גברים מעל גיל 50. ללא טיפול, עשויה המחלה להתקדם לגרום להפרעות משמעותיות בהשתנה ולפגיעה באיכות החיים. חלק מהגברים עלולים לסבול מסיבוכים של המחלה: אצירת שתן, דימום בשתן, פגיעה בתפקוד הכליות, אבנים בשלפוחית וזיהומים בדרכי השתן. בעוד שבעבר הטיפול העיקרי היה כירורגי, הרי כיום קיימים טיפולים תרופתיים יעילים. טיפול תרופתי יעיל הוא טיפול המשלב חסם α אורוסלקטיבי להקלה מהירה על תסמיני המחלה עם מעכב 5α-reductrase להקטנת הערמונית ולמניעת התקדמות המחלה והצורך בניתוח. בעתיד נראה כי יפותחו תכשירים יעילים יותר עם תופעות לוואי פחותות, וכן ישולבו תכשירים מקבוצות נוספות כחלק מהטיפול הכולל ב-BPH.

הכותבים:

דר' רענן טל- רופא בכיר, אגף אורולוגי – מרכז רפואי רבין

פרופ' ג'ק בניאל- מנהל האגף האורולוגי- מרכז רפואי רבין

מקורות: