אנא סובבו את הטלפון שלכם.
התקרחות גברית טיפוסית (Androgenetic Alopecia) היא סיבת ההתקרחות השכיחה ביותר בקרב גברים, המאופיינת באיבוד השיער והידללותו בחלקה העליון של הקרקפת. התקרחות זכרית היא תופעה תורשתית שנובעת מההשפעה של ריכוז דיהידרו-טסטוסטרון על תהליכים המתרחשים בזקיקי השיער.
בגוף קיימים שני אנזימים הנקראים 5 אלפא רדוקטז מסוג 1 ו-2. כאשר טסטוסטרון בא במגע עם אנזימים אלו הוא הופך לדיהידרו-טסטוסטרון .בזקיקי שיער בעלי רגישות גנטית, הדיהידרו-טסטוסטרון מפעיל גנים המקצרים את שלב הצמיחה (השלב האנגני) של מחזור השערה. התוצאה היא הפיכה הדרגתית של זקיקים גדולים לזקיקים זעירים שיוצרים בהדרגה שערות קצרות ודקות יותר. חסימה או עיכוב של אנזימים אלו יביא לירידה בכמות הדיהידרו-טסטוסטרון בזקיקי השיער ומכאן לירידה בחומרת הנשירה.
ישנם מספר טיפולים תרופתיים כנגד התקרחות אנדרוגנית. התרופה הסטרואידית פרופסיה (פינאסטריד 1 מ"ג) מיועדת לגברים הסובלים מהתקרחות זכרית טיפוסית. מנגנון הפעולה שלה כולל תחרות עם האנזים 5 אלפא רדוקטז מסוג 2, תוך יצירת תצמיד אנזימתי בלתי פעיל (בעל זמן מחצית חיים של 30 יום). טיפול יומי בפרופסיה מביא ברוב המקרים להגדלה בכיסוי שיער הקרקפת.
תרופה נוספת הנמצאת בשימוש היא מינוקסידיל. תרופה זו פותחה לשימוש נגד יתר לחץ דם אולם אובחן שהיא גורמת לצמיחה מחודשת של שיער. משערים כי מנגנון הפעולה שלה כולל השפעה ישירה על זקיקי השיער והמרצתם באופן שגורם לשלב הצמיחה להתארך ולשלב המנוחה להתקצר.
צוות מחקר מהאוניברסיטה הלאומית של מקסיקו סיטי שוקד בימים אלו על פיתוח מולקולות חדשות שיעכבו או יחסמו כליל את פעילות האנזים 5 אלפא רדוקטז. חסימה סלקטיבית של אנזים זה יכולה לתרום רבות למניעת התקרחות כמו גם לשיפור בעמידות למחלות כגון סרטן הערמונית, הגדלה שפירה של הערמונית ופצעי בגרות. בעבר הצליחה קבוצה זו לחסום את פעילות האנזים 5 אלפא רדוקטז מסוג 2 באמצעות נגזרות של פרוגסטרון שסונתזו לצורך הניסוי (איור 1 , נגזרות 1 ,2). כל הנגזרות הן בעלות מבנה דומה לזה של פינאסטריד (איור 1 , נגזרת 3). החוקרים ניסו לשפר את בררנות החוסמים על ידי סינתזה של אנלוגים המבוססים כולם על השלד הפרוגסטרוני. כך למשל, הושגה נגזרת 5 על ידי חמצון הקשר הכפול לאפוקסיד בעמדות 5-6, או נגזרת 9 על ידי חמצון בעמדה 6 לקבלת קטון (איור 1. נגזרות 5, 7 ו-9).
|
|
|
איור 1: הנגזרות הפרוגסטרוניות השונות שנבדקו במחקר זה |
הערכתם של האנלוגים שסונתזו נבדקה תחילה במודל מבחנה (In-vitro?), ובאופן ישיר על האנזים 5 אלפא רדוקטז שבודד מרקמת ערמונית של חולי סרטן. החוקרים בדקו את השפעת הנגזרות החדשות על פעילות האנזים במערכות מבחנה, ע"י תגובה בין טסטוסטרון מסומן רדיואקטיבי לאנזים ההופך את ההורמון לדיהידרו-טסטסטורון (מסומן אף הוא). ניסוי זה שימש כבקרה להדגמת פעילות המודל, ובנוסף שימשו התוצאות כביקורת חיובית להערכת 100 אחוז פעילות של האנזים. מתוצאות המחקר התברר כי האנלוגים 5, 7, 9 ו- 10 (לא מופיע באיור) הראו עיכוב דומה של האנזים, עיכוב הגבוה בשני סדרי גודל משל התרופה פרופסיה.
מעודדים מהניסוי במבחנה החלו החוקרים ניסויים בבעלי חיים. כדי להיות בטוחים שהמולקולות הנבדקות פועלות רק על ידי עיכוב האנזים 5 אלפא רדוקטז, וכדי לשלוט באופן מלא בכמות הטסטוסטרון בגוף במודל חיה, הוצאו מקבוצת העכברים המשתתפים בניסוי התאים המייצרים טסטוסטרון המצויים באשכים. מעקב אחר השפעת מולקולות הניסוי נעשה ע"י מדידת שינויים בגודל בלוטת הערמונית של העכברים שהוזרק להם טסטוסטרון.
העכברים חולקו לקבוצת בדיקה ול-3 קבוצות ביקורת: קבוצה ראשונה קיבלה במשך 6 ימים זריקה תת-עורית המכילה gµ400 של הסטרואיד הנבדק, ובנוסף gµ200 טסטוסטרון, שניהם מומסים ב-lµ200 שמן שומשום. קבוצות הביקורת כללו:
א. קבוצה שהוזרק לה שמן שומשום בלבד.
ב. קבוצה שהוזרק לה טסטוסטרון בלבד.
ג. קבוצה שהוזרק לה טסטוסטרון+ פינאסטריד (פרופסיה).
תוצאות המבחן מסוכמות בטבלה.. ניתן לראות כי הזרקת טסטוסטרון (T ) הביאה לגדילה ממוצעת של הערמונית מ-48.5 ל-87.6 מ"ג. עוד עולה מהתוצאות כי בעוד כל הנגזרות הנבדקות הביאו לירידה בגדילת הערמונית (האטת פעילות האנזים 5 אלפא רדוקטז), נגזרת 5 הציגה תוצאות דומות לאלה של התרופה פרופסיה. לסיום בדקו החוקרים את מידת הרעילות של נגזרת 5 בלבד בעזרת מודל מוכר המתבסס על חיוּת תאים למינונים הולכים ועולים של תרופה נבדקת. תוצאות מחקר זה הראו כי גם במבחן הרעילות מתנהגת נגזרת 5 כמו התרופה פרופסיה.
|
Prostate Weight (mg) |
Treatment |
|
48.5 +/- 9.59 |
Control |
|
87.6 +/- 10.2 |
T |
|
55.0 +/- 10.7 |
T+3 (Propecia) |
|
57.8 +/- 4.8 |
T+3 |
|
78.7 +/- 14.8 |
T+5 |
|
77.1 +/- 15.6 |
T+6 |
|
74.1 +/- 15.9 |
T+7 |
|
76.0 +/- 18.6 |
T+9 |
|
75.0 +/- 15.0 |
T+11 |
טבלה: תוצאות הניסוי בעכברים. T-טסטוסטרון.
המשקל מייצג את משקלה הממוצע של בלוטת הערמונית
חשיבותו של מחקר זה באה לידי ביטוי בכמה מישורים. ראשית, נגזרת 5 הראתה פעילות דומה לזו של התרופה המצויה בשוק במודל חיה, ובנוסף הראתה פעילות הטובה ממנה בשני סדרי גודל. תוצאות אלה מספקות כדי להתחיל ניסוי קליני מקיף בבני אדם, בעיקר לנוכח התוצאות החיוביות של ניסוי הרעילות. בנוסף, שופך מחקר זה אור על הקשר מבנה/פעילות של האנזים 5 אלפא רדוקטז ומעכבים פוטנציאליים שלו. כמו כן חיזק מחקר זה את הדמיון של האנזים 5 אלפא רדוקטז ממקור עכברי וממקור אנושי. דמיון זה בא לידי ביטוי בריכוזים הדומים הדרושים כדי להפעיל את האנזים ולעיכובו.
הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה"ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית
מקור:
V´ıctor P´erez-Ornelas et, al. New 5α reductase inhibitors: In vitro and in vivo effects. Steroids; 70: 217224, 2005
