טיפול מרובה-תרופות(polypharmacy) בקשישים וחולים כרוניים בקהילה: אפיון הבעיות ותוכניות התערבות בתחום

הטיפול התרופתי בקשישים בקהילה הינו סוגיה מורכבת הדורשת מודעות וגיבוש דרכי התייחסות מתאימות. הנושא נדון במסגרת ועדה מטעם המועצה הלאומית לגריאטריה, שהיו חברים בה נציגים ממשרד הבריאות ומקופות החולים. העבודה לא הסתיימה, אך חשוב להביא את העובדות המרכזיות כפי שהן עולות מסקירת הספרות בנושא.

טיפול מרובה-תרופות שכיח באוכלוסייה זו, כפי שעולה ממחקרים רבים[1], לרבות  במדגמים גדולים של קשישים בקהילה בארה"ב [2], באנגליה [3]  ובשבדיה [4]. השכיחות עולה עם הגיל, וגבוהה יותר בקרב נשים. השימוש בקבוצות תרופות מסוימות, כגון אלו המשפיעות על מערכת העצבים המרכזית, שכיח יותר בשכבות החברתיות הנמוכות [3], אם כי קשה לכמת את ההשלכות הבריאותיות. תופעת שימוש-יתר בתרופות (overmedication), דהיינו טיפול תרופתי שמוערך כמיותר בחלקו, שכיחה בפרט באוכלוסיית הקשישים [5] .
בארץ – ידוע כי טיפול מרובה-תרופות שכיח בקרב אוכלוסיית הקשישים, אם כי לא נמצאו פרסומים בעיתונות המקצועית על ההיקף המדויק של הבעיה.

במקביל לשימוש-היתר בתרופות קיים גם תת-שימוש בתרופות נחוצות, הנובע מאי-רישומן מלכתחילה ע"י הרופא המטפל, או חוסר היענות של המטופל, או מגבלה ברכישת התרופות, בפרט באוכלוסיות במצב כלכלי ירוד [6]. 

אחת הבעיות השכיחות היא רישום בלתי-נאות (inappropriate) של תרופות. בסקירת ספרות מקיפה שנעשתה לאחרונה בארה"ב, נמצא כי בעיה זו רווחת בכ-21%-27% מבני 65+ בקהילה, לפחות לגבי תרופה אחת. התרופות הבעייתיות הן בעיקר אלה הפועלות על המערכת הקרדיווסקולרית ועל מערכת העצבים המרכזית.  נמצא שרישום לא נאות שכיח יותר בקרב המטופלים בתרופות מרובות, עם ביקורי רופא מרובים, במצב בריאותי ירוד, וכן יותר בנשים מבגברים [4, 7]. עם זאת, עקב ריבוי הגורמים הפועלים באוכלוסיות אלה, קשה להראות מבחינה מחקרית את ההשלכות של רישום לא נאות של תרופות על מטופלים בקהילה. מחקר שנערך בארה"ב בקרב קשישים המבוטחים ב-Medicare ומטופלים במערך קהילתי הדומה לזה של קופות החולים (HMO- health maintenance organizations) או בחדרי מיון – מצא עדות מוגבלת בלבד לשימוש מוגבר בשירותי בריאות או ירידה באיכות החיים, עקב רישום לא נאות של תרופות [8].

אחת הבעיות המרכזיות בטיפול התרופתי היא כשל תקשורת בין הרופא למטופל: לעתים קרובות יש אי-התאמה בין הוראות הרופא לבין השימוש בפועל בתרופות ע"י המטופל. במחקר בארה"ב בבני 65+ המתגוררים בקהילה, נמצא שב-73% מהמקרים החולה נטל תרופה שהרופא לא ידע עליה, או שלא נטל תרופה שהרופא חשב שהוא לוקח, וב-11% היו הבדלים במינון או בשכיחות. רק בכ-16% הייתה התאמה מלאה [9]. במחקר בקנדה, שבו השוו בין תרופות שדווחו לרופא במרפאה הגריאטרית לבין בדיקת התרופות הנלקחות במסגרת ביקור בית, נמצא שב-50% מהדיווחים לרופא היו חסרים (לגבי תרופות מרשם ותרופות ללא מרשם) [10]. סוגיית ההיענות/היצמדות (adherence) של המטופל לתוכנית הטיפול התרופתי דורשת התייחסות מעמיקה [11], בהיותה שכיחה בכ-43%-78% מהמטופלים בתרופות כרוניות, ותורמת לכ-33%-69% מהאשפוזים על רקע טיפול תרופתי [11].

בעיה נוספת היא כשל תקשורתי בתוך מערכת הבריאות. הבעיה בולטת בקרב חולים כרוניים הסובלים ממספר מחלות ועלולים להתאשפז בתדירות גבוהה: רישום התרופות מתבצע לא רק ביוזמת הרופא הראשוני בקהילה אלא גם ע"י רופאים באשפוז ו/או רופאים מומחים. גורמים מערכתיים רבים מקשים על התקשורת בין המטפלים השונים, בעיה הפוגמת באיכות הטיפול התרופתי [12].

מחקרים רבים הראו ששכיחות הבעיות בטיפול התרופתי (Drug Related Problem, DRP) עולה ככל שעולה מספר התרופות הכולל שנרשם, לרבות לגבי מספר התרופות הלא-מתאימות, מינונים לא מתאימים ואינטראקציות פוטנציאליות.

הקשר בין טיפול תרופתי לאשפוזים ו/או סיבוכים בריאותיים הודגם במחקרים רבים:

1. בעיות הטיפול התרופתי באשפוז בבי"ח כללי
   מחקרים רבים פורסמו בנושא שכיחות תופעות שליליות עקב טיפול תרופתי (ADE- adverse drug effects) , או בעיות הקשורות לטיפול התרופתי (DRP), בפרט בקרב חולים גריאטריים שאושפזו. במחקר בטורונטו, קנדה, שכיחות ה- DRP בקרב מהמאושפזים היתה 41%, לרוב היה מדובר בתרופות שכיחות, וב-97% מהמקרים הוערך כי הבעיה הייתה ניתנת למניעה. ב-31% ממקרים אלה הוערך כי ה-DRP הייתה הסיבה העיקרית לאשפוז או שתרמה לו באופן משמעותי [13].
   
   טיפול תרופתי בקשישים כרוך בסיבוכים, כגון נפילות עקב שימוש בריבוי תרופות המשפיעות על מערכת העצבים המרכזית [14], ועלול להיות כרוך באשפוז ואף במוות. במחקר פרוספקטיבי בארה"ב, שעקב אחר 386 קשישים בקהילה (שהשתייכו למסגרת טיפולית של ניהול סיכון), נמצא שטיפול מרובה-תרופות (Polypharmacy) וכן בעיות אכילה, היו בין הגורמים המנבאים החזקים לאשפוז בבי"ח כללי [15]. בחולים ששוחררו ממחלקה גריאטרית בבי"ח כללי, טיפול מרובה-תרופות היה בין המנבאים החזקים לתמותה [16]. ניתן לפרש ממצאים אלה באחת משתי דרכים: אמנם יתכן שהטיפול התרופתי (ובעיות של היענות וכו') היה בין גורמי המוות, אולם מאידך גם ייתכן שטיפול מרובה-תרופות הינו מדד מתווך נגיש, המשקף את חומרת התחלואה והסיכון, אך אינו שורש הבעיה בחולים אלו.

   גורמי הסיכון ל-ADE במהלך אשפוז חריף נחקרו בקרב 4,108 חולים שאושפזו בבי"ח שלישוני בארה"ב, בניתוח סטטיסטי רב-משתני. מסקנת החוקרים הייתה שהגורם העיקרי לא היה בקבוצת חולים מסוימת שניתן לאפיינה אלא דווקא ליקויים במערכת מתן התרופות, הדורשים התערבות [17].

2. בעיות בטיפול התרופתי בקהילה
   שכיחות ה-ADE בקהילה ויכולת מניעתה נחקרה מעט. היבטים שונים של טיפול תרופתי נחקרו בסקר של מטופלים בני 18 ומעלה במרפאה ראשונית בקהילה, הנוטלים תרופה אחת או יותר: נבדק דיווח המטופלים על סימפטומים, נסקרה הרשומה הרפואית, ונעשה שיוך של התסמינים לטיפול התרופתי וסיווגם לפי חומרה ולפי מידת היותם ניתנים למניעה. עם זאת, פרופיל אוכלוסית המחקר, שהיתה  צעירה יחסית, והשתמשו במספר תרופות קטן יחסית למטופל, אינו משקף את אוכלוסיית הקשישים [18].  במחקר שנעשה בקרב קשישים בקהילה בארה"ב, שהיו בסיכון ל-ADE, נמצאו כשלים מערכתיים באי-רישום תרופות, לרבות אי-רישום תרופות נחוצות, ניטור לא מספק, רישום לוקה בחסר, חוסר הסברה למטופלים ואי-שמירה על רצף טיפולים – כשלים שהיו שכיחים יותר מאשר רישום לא נאות. [19]

מתוך כך ניתן לראות כי גם בקהילה וגם באשפוז – כשלים מערכתיים ממלאים תפקיד חשוב ביצירת מצבים של בעייתיות בטיפול הרפואי.

בספרות מוצעות דרכי התערבות שונות. חלקן הוכחו כמשפיעות על מדדי תהליך שונים ברישום התרופתי. יש לשער כי הן משפיעות גם על מדדי תוצאה (adverse drug reactions), אולם קשה להוכיח זאת מבחינה מחקרית20. להלן מספר התערבויות:

1. מודעות לבעיה והימנעות מרישום-יתר של תרופות ע"י הרופאים:
   הקטנת שיעור הטיפול התרופתי המרובה והמיותר בחלקו (polypharmacy) הינו יעד של משרד הבריאות האמריקאי (Healthy People 2010) . מומלץ לרופאים לעמוד בפני הלחצים לרשום תרופות שעלולות להיות מיותרות, ולזהות מקרים של טיפול תרופתי מרובה, וכן לרכז מידע לגבי הטיפול התרופתי הנרשם ע"י הרופאים השונים המטפלים באותו קשיש [21 ,22, 22] .

   אחת הבעיות היא עלייה במספר התרופות לאחר אשפוז בבי"ח כללי. במחקר התערבות לצמצום מספר התרופות בשחרור, ע"י עידוד הפחתת תרופות, לא הושג שיפור [24]. במחקר התערבותי מבוקר, שנערך בארה"ב בבי"ח כללי, בקרב 836 חולים שהתקבלו לאשפוז ושטופלו ב-5 תרופות או יותר, הובא לתשומת לב הרופא המטפל מספר התרופות והמינונים בצורה ויזואלית, כטבלה שבועית. מספר התרופות ירד בממוצע בקבוצת ההתערבות ב-0.92 תרופות לחולה, לעומת עלייה של 1.65 בקבוצת הביקורת. בהתאם, הייתה השפעה על מספר המנות. עם זאת, מדובר באשפוז חריף ולא נעשה מעקב לאורך זמן [25].

2. הסברה לחולים לגבי הטיפול התרופתי הנכון
   הסברה נאותה בתחום זה היא התערבות נחוצה. החקיקה בארה"ב אף מחייבת זאת (מאז 1990). אחת הדרכים המקובלות היא דפי מידע למטופל המתלווים להנפקת התרופה [26], אם כי אין בכך כדי לספק את ההתייחסות הכוללת לנושא. מחקרים אחדים ממליצים על מתן ייעוץ תרופתי לקשישים ע"י הרוקח, בעת הנפקת התרופות [27].

   אחת הדרכים המוצעות, שהיא אמנם עתירת-משאבים, היא שיחה פנים-אל-פנים עם רוקח או פרמקולוג קליני לגבי מכלול הטיפול התרופתי, אולם נדרשת במקביל תקשורת עם הרופא המטפל. מחקר שנעשה באוכלוסייה כפרית בארה"ב, לאורך זמן בקרב 1,100 מטופלים קשישים, שילב "חינוך" של המטופלים (patient education) עם סקירת הטיפול התרופתי בראיון פנים-אל-פנים ע"י פרמקולוג קליני המתמחה בגריאטריה. ההתערבות התבטאה בירידה במספר התרופות והמינונים, נטילה נכונה יותר של התרופות, ומצד הזקנים – בהרגשה כללית טובה יותר, חיסכון כספי, שיפור בתפקוד ובעצמאות, ושביעות רצון מהתוכנית [28].

   מחקר שנערך ע"י אחיות באנגליה הראה כי ההסבר על התרופות לחולי סוכרת על ידי אחות עם הכשרת-על לסוכרת, צמצמה את הטעויות. צריך להדגיש כי שורש הבעיה הוא הרגלי רישום התרופות של הרופא, וכרגיל, תקשורת בלתי מספקת עם המטופל. מחקרים חוזרים ברפואת משפחה הראו כי ככל שהביקור יותר ארוך ומפורט, רמת ההיענות גבוהה יותר וכמות הביקורים החוזרים נמוכה יותר.

3. סקירה מובנית של הטיפול התרופתי (Medication Review, Drug Utilization Review – DUR): 
   מומלץ שרוקחים קליניים, רופאים, אחיות, אנשי מערכות מידע וכד', במגוון צורות שת"פ, יבצעו סקירה של הטיפול התרופתי, תוך שימוש ו/או פיתוח שיטות וקריטריונים שונים לאומדן איכות הטיפול התרופתי והתאמתו למטופל. על הבדיקה לכלול, בין היתר, בדיקת מינונים, כפילות תרופות, אינטראקציות בין-תרופתיות, ואינטראקציות תרופה-מחלה. בספרות קיימים קריטריונים רבים, והמינוחים הנזכרים כוללים  Potentially Inappropriate Prescriptions (PIPs) Drugs to Avoid – Beers criteria ועוד.
   התערבות מסוג DUR  הינה הגיונית ומתבקשת, והרבה פעמים מעלה ממצאים של בעיות בטיפול התרופתי, אולם יש קושי (מתודולוגי בחלקו) להראות תועלת בתהליך זה. יש לציין, שמדובר בהתערבות עם ריבוי מרכיבים באוכלוסיית חולים עם תחלואה מרובה, ומידת ההצלחה מושפעת גם מפרטי התערבות עצמה, מההקשר של שירותי הבריאות בה היא מתקיימת, ומהמדדים שנבחרו. מכל מקום, בשלב זה עדין אין הוכחה ליעילות השיטה במדדי תוצאה: במחקר פרוספקטיבי שהקיף 3,234 נחקרים, לא נמצא קשר בין ממצאים של רישום לא נאות של תרופות לבין תמותה, וכן לא נמצא קשר בין תרופות שיש להימנע מהן לבין ירידה תפקודית [29].  

מספר מודלים של התערבות באמצעות DUR דווחו בספרות:

• התערבות ע"י רוקח קליני– במחקר מבוקר אקראית (RCT), שנעשה בקשישים בקהילה בארה"ב, הופנו חולים המטופלים ביותר מ-5 תרופות לראיון אצל רוקח קליני, או ל"טיפול רגיל". נמצא ש-73% מהבעיות זוהו לראשונה באמצעות הראיון, בקבוצת ההתערבות פחתו התלונות של המטופלים, ומרביתם, וכן מרבית הרופאים, היו מרוצים מההתערבות. מסקנת החוקרים הייתה שנדרש "המגע האישי" בהתייחסות ל-polypharmacy ושיש לפתח את תפקיד הרוקח הקליני [30]. עם זאת, ניתוח יעילות ההתערבות במחקר זה היה חסר מדדי תהליך ותוצאה רבים. במחקר התערבות אחר, בקרב 208 בני 65+ במרפאה ראשונית בקהילה, המטופלים ב-5 תרופות או יותר, נפגש רוקח קליני עם המטופלים בכל ביקור מתואם מראש שלהם אצל הרופא, במטרה להעריך את הטיפול התרופתי ולתת המלצות למטופלים ולרופאים. הרופאים בקבוצת ההתערבות הראו נכונות לשינוי. התברר כי בקבוצת ההתערבות חל שיפור בנאותות הרישום (prescribing appropriateness), שנשמר במעקב של 12 חודשים, ואירעו פחות ADE, אם כי מספר התרופות לא ירד [31].

  רצוי שההתערבות תהיה ברמת הרופא, ושתהיה הקפדה על התאמה בין הטיפול למחלות כך שכל תרופה תשויך לאבחנה מסוימת של החולה, ומדי שלושה חודשים תבוצע הערכה של כל קבוצת התרופות הניתנות לטיפול במחלה מסוימת, ותישאל השאלה האם יש להמשיך ולרשום כל אחת מהתרופות.

• התערבות בקרב רופאים ראשוניים– במחקר שסקר 37,372 קשישים המטופלים בקהילה במסגרת של ניהול טיפול ((managed care, נמצא ש-15% (5,737 איש) היו מטופלים ב-5 תרופות או יותר. חולים אלו ענו על שאלון והוזמנו לרופא הראשוני לשם הערכת הטיפול התרופתי (drug review) ואח"כ תושאלו בשנית. הרופאים מצידם קיבלו הנחיות קליניות ל-polypharmacy ולריכוז נתוני הטיפול התרופתי של כל חולה. סה"כ 1,087 מטופלים עברו הערכת הטיפול התרופתי. ב-20% מהם דווח על הפחתת תרופות, וב-29% על שינוי מינונים. מבין 275 הרופאים הראשוניים שהשתתפו בתוכנית רק 20% החזירו את השאלון, ובהם כ-60% העריכו את התוכנית כמועילה או מועילה מאוד, ו-45% ערכו לפחות שינוי תרופתי אחד (כגון הפסקת תרופות לא נחוצות, שינוי מינונים) [ 32].
• התערבות ע"י צוות רב-מקצועי– במחקר מבוקר אקראית (RCT) שנעשה בקוויבק, קנדה, נמצא שאיתור  PIP ע"י צוות של שני רופאים, רוקח קליני ואחות, והעברת הצעות מנומקות לשינוי לרופא המטפל, הביאו לירידת מספר ה-PIP בקבוצת המחקר (n=127), אך גם בקבוצת הביקורת (n=116), וההבדל ביניהן לא היה מובהק. מספר התרופות הכולל לא ירד, ואף לא חל שינוי בהערכה הגלובלית של פרופיל הטיפול התרופתי [33]. 
• התערבות במסגרות גריאטריות בקהילה– בפינלנד נעשתה התערבות לצמצום וייעול הטיפול התרופתי בחולים כרוניים קשישים הנמצאים במסגרת של טיפול בית, כחלק מתקופת טיפול אינטנסיבי יותר בבי"ח יום (למשך חודשיים). המחקר נעשה באופן מבוקר, בהקצאה אקראית, עם מעקב במשך 10 חודשים נוספים, כולל ביקורי בית לווידוא הטיפול התרופתי. בקבוצת ההתערבות בוצעה רוויזיה של הטיפול התרופתי, עם הקטנת מינונים, הפסקת תרופות ו/או הוספת תרופות לפי הצורך. מספר המנות אמנם ירד בתקופת השהות בבי"ח יום, אך החולים נטלו יותר תרופות ללא מרשם בתקופה זאת, וכבר לאחר 3 חדשים מההתערבות חזר מספר התרופות לזה שלפני ההתערבות [34]. 

  מחקר התערבות אחר נעשה בארה"ב, במסגרת של מרפאות לחולים כרוניים בקהילה: אוכלוסיית היעד הייתה בני 65+ הנמצאים בסיכון לאשפוז ו/או ירידה תפקודית. המחקר נעשה באופן מבוקר, לפי מרפאות. ההתערבות היתה לטיפול ממוקד בסינדרומים גריאטריים שכיחים, כולל תרופות בסיכון גבוה, במסגרת מרפאות ייעודיות שנערכו אחת ל-3-4 חודשים, עם צוות רב-מקצועי, כולל ביקור ממושך ייעודי אצל רופא ואחות לטיפול במצבים כרוניים, וביקור אצל רוקח במטרה להקטין ריבוי תרופות ולצמצם תרופות בסיכון גבוה. נעשה מעקב למשך 24 חודשים אך לא נמצא שיפור בהשוואה לקבוצת הביקורת [35].

  אחת המסגרות החשובות להתערבות הינה השירות להערכה גריאטרית כוללנית רב-מקצועית (comprehensive geriatric assessment – CGA). שירות זה מיועד לטיפול בקשישים תשושים (frail) עם ריבוי בעיות בריאות, ובסיכון לאשפוז ולמיסוד. התייחסות לטיפול מרובה-תרופות הינה חלק ממטרות שירות כזה. עם זאת, לא אותר מאמר שבו הייתה הערכת התערבות, במסגרת CGA, הממוקדת לטיפול מרובה-התרופות. 

יש המלצות להתערבות ברמת המערכת (regulatory intervention), לאיתור וטיפול בבעיות תרופתיות [36] בשיטה של שיפור איכות (quality improvement) . נושא זה קשור למערכת ממוחשבת של רישום תרופתי ובקרה. מספר מחקרים הראו את התועלת במערכת תומכת-החלטה ממוחשבת לרישום התרופות, מרביתם בוצעו בבתי"ח. במחקר מבוקר אקראית (RCT), שנערך בבי"ח שלישוני, נבדקה השפעת התערבות ע"י רישום תרופתי ממוחשב  (physican computer order entry (POE)), עם או בלי התערבות צוות ייעודי, על מניעת אירועי (ADE (adverse drug events  שאירעו או היו עלולים לקרות. נמצא שההתערבות הקטינה טעויות רישום תרופתי משמעותיות ביותר מ-50%, וב-84% את מספר ה-ADE מ-6 ל-1 פר 1,000 ימי טיפול (patient days). ההשפעה הייתה לגבי כל סוגי הטעויות: מינונים, תדירות, דרך מתן (route), החלפת תרופות ואלרגיות. עם זאת, השפעה זו היתה גדולה יותר לגבי ADE  פוטנציאליים מאשרADE  בפועל. התערבות הצוות לא הוסיפה על פני הרישום התרופתי הממוחשב [37].
     
במחקר ישראלי גדול שנערך באחת מקופות החולים, לגבי הכנסתה לפעולה של מערכת מחשוב רישום תרופות, הכוללת סינון והתרעה לגבי ADE, ואשר מופעלת במשרדי הרופאים ובבתי המרקחת בקהילה – נמצא כי המערכת גרמה לירידה של 63% בשכיחות הנפקת תרופות לחולים עם אינטראקציות בין-תרופתיות חמורות (פוטנציאליות). מעניין לציין, שרק 19%-25% מהרופאים רשמו מרשמים עם אינטראקציות חמורות, אך 85% מהם חזרו על דפוס זה גם לאחר התרעת המערכת [38].

כדי לעודד רישום תרופתי מיטבי באוכלוסיית הקשישים והחולים הכרוניים, מומלץ ליצור תנאים מערכתיים שיתמכו בשיקול הדעת הקליני של הרופא המטפל בעת התאמת הטיפול התרופתי למטופל, לרבות מידע מקיף וכוללני (ממוחשב) על הטיפול התרופתי והתמונה הקלינית המלאה, מידע פרמקולוגי ממוחשב זמין (כגון תופעות לוואי, אינטראקציות וכד'). מצד שני, יש להשקיע בתשתיות מקצועיות ובתקשורת עם המטופלים, לרבות מיעוד של בדיקה תקופתית לטיפול הרפואי, הקצאת יותר זמן למגע רופא-חולה (בפרט במקרים מורכבים), הכשרת רופאים ואנשי מקצוע רלוונטיים אחרים בתחום הגריאטריה, שימת דגש על תקשורת בין רופא למטופל, וחינוך המטופל לתקשורת יעילה עם הרופא ולשימוש נבון בטיפול התרופתי [39, 40].

יש חשיבות לכך שציבור הרוקחים יהיו מודעים לסוגית הטיפול מרובה-התרופות בקשישים ובחולים כרוניים. אולם  עדיין לא הובהר המודל הרצוי והאפקטיבי שבאמצעותו ישתלב הרוקח כדי לסייע בהיערכות להתמודדות עם הנושא. מכל מקום, תיאום מלכתחילה של הרוקח עם הרופא המטפל הוא תנאי יסודי והכרחי לכל התערבות מצידו.

הערת הכותבת:
האמור בסקירה זו מבטא את עמדתה האישית של הכותבת, ואין בו כדי להביע את עמדת משרד הבריאות.

ד"ר איריס רסולי, מנהלת המח' לשירותים קהילתיים, האגף לגריאטריה, משרד הבריאות

מקורות

1. Linjakumpu T, Hartikainen S, Klaukka T, Veijola J, Kivela SL, Isoaho R. Use of medications and polypharmacy are increasing among the elderly. J Clin Epidemiol; 55: 809-817,  2002
2. Lassila HC, Stoehr GP, Ganguli M, Seaberg EC, Gilby JE, Belle SH, Echement DA. Use of prescription medications in an elderly rural population: the MoVIES Project. Ann harmacother; 30: 589-595, 1996
3. Chen YF, Dewey ME, Avery AJ; Analysis Group of The MRCCFA Study. The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Self-reported medication use for older people in England and Wales. J Clin Pharm Ther; 2001 26: 129-140, 2001
4. Jorgensen T, Johansson S, Kennerfalk A, Wallander MA, Svardsudd K. Prescription drug use, diagnoses, and healthcare utilization among the elderly. Ann Pharmacother; 35: 1004-1009, 2001
5. Ruiz JG, Array S, Lowenthal DT. Avoiding Overmedication of Elderly Patients. Am J Ther; 3: 784-788, 1996
6. Anglin MK, White JC. Poverty, health care, and problems of prescription medication: a case study. Subst Use Misuse; 34: 2073, 1999
7. Hanlon JT, Fillenbaum GG, Schmader KE, Kuchibhatla M, Horner RD. Inappropriate drug use among community-dwelling elderly. Pharmacotherapy; 20: 575-582, 2000
8. Liu GG, Christensen DB. The continuing challenge of inappropriate prescribing in the elderly: an update of the evidence.  J Am Pharm Assoc; 42: 847-857, 2002
9. Bikowski RM, Ripsin CM, Lorraine VL. Physician-patient congruence regarding medication regimens. J Am Geriatr Soc; 49: 1353-1357, 2001
10. Yang JC, Tomlinson G, Naglie G. Medication lists for elderly patients: clinic-derived versus in-home inspection and interview. J Gen Intern Med; 16: 112-115, 2001
11. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. NEJM; 353: 487-497. 2005
12. Spinewine A et al. Appropriateness of use of medicines in elderly inpatients: qualitative study. BMJ; 331: 935-939, 2005
13. Courtman BJ, Stallings SB. Characterization of drug-related problems in elderly patients on admission to a medical ward. Can J Hosp Pharm; 48: 161-166, 1995
14. Weiner DK, Hanlon JT, Studenski SA. Effects of central nervous system polypharmacy on falls liability in community-dwelling elderly. Gerontology; 44: 217-221, 1998
15. Jensen GL, Friedmann JM, Coleman CD, Smiciklas-Wright H. Screening for hospitalization and nutritional risks among community-dwelling older persons. Am J Clin Nutr; 74: 201-205, 2001
16. Alarcon T, Barcena A, Gonzalez-Montalvo JI, Penalosa C, Salgado A. Factors predictive of outcome on admission to an acute geriatric ward.Age Ageing; 28: 429-432,1999
17. Bates DW, Miller EB, Cullen DJ, Burdick L, Williams L, Laird N, Petersen LA, Small SD, Sweitzer BJ, Vander Vliet M, Leape LL. Patient risk factors for adverse drug events in hospitalized patients. ADE Prevention Study Group. Arch Intern Med; 22: 2553-2560, 1999
18. Gandhi TK, Weingart SN, Borus J, Seger AC, Peterson J, Burdick E, Seger DL, Shu K, Federico F, Leape LL, Bates DW. Adverse Drug Events in Ambulatory Care. NEJM;  348: 1556-1564, 2003
19. Higashi T. et al. The quality of pharmacological care for vulnerable older patients. Ann Int Med;140: 714-720, 2004
20. Azad N, Tierney M, Victor G, Kumar P. Adverse drug events in the elderly population admitted to a tertiary care hospital. J Healthc Manag; 47: 295-305, 2002
21. Carlson JE. Perils of polypharmacy: 10 steps to prudent prescribing. Geriatrics; 51: 26-30, 35,1996
22. Jones BA. Decreasing polypharmacy in clients most at risk. AACN Clin Issues; 1997 8: 627-634, 1997
23. Berenbeim DM. Polypharmacy: overdosing on good intentions. Manag Care; 10:1-5, 2002
24. Smith DM, Cox MR, Brizendine EJ, Hui SL, Freedman JA, Martin DK, murray MD. An intervention on discharge polypharmacy. J Am Geriatr Soc; 44: 416-419, 1996
25. Muir AJ, Sanders LL, Wilkinson WE, Schmader K. Reducing medication regimen complexity: a controlled trial. J Gen Intern Med; 16: 77-82, 2001
26. Juergens JP, Basara LR. Patient information: community pharmacy needs and perspectives. Top Hosp Pharm Manage; 14: 47-57,1994
27. McDonough RP, Cooper JW Jr. Drug-related problems in older adults. J Am Pharm Assoc; 42: S32-33, 2002
28. Schrader SL, Dressing B, Blue R, Jensen G, Miller D, Zawada ET. The Medication Reduction Project: combating polypharmacy in South Dakota elders through community-based interventions. S D J Med; 49: 441-448, 1996
29. Hanlon JT, Fillenbaum GG, Kuchibhatla M, Artz MB, Boult C, Gross CR, Garrard J, Schmader KE. Impact of inappropriate drug use on mortality and functional status in representative community dwelling elders. Med Care: 40: 166-176, 2002
30. Jameson JP, VanNoord GR. Pharmacotherapy consultation on polypharmacy patients in ambulatory care. Ann Pharmacother; 2001 35: 835-840, 2001
31. Hanlon JT, Weinberger M, Samsa GP, Schmader KE, Uttech KM, Lewis IK, Cowper PA, Landsman PB, Cohen HJ, Feussner JR. A randomized, controlled trial of a clinical pharmacist intervention to improve inappropriate prescribing in elderly outpatients with polypharmacy. Am J Med;100: 428-437, 1996
32. Fillit HM, Futterman R, Orland BI, Chim T, Susnow L, Picariello GP, Scheye EC, Spoeri RK, Roglieri JL, Warburton SW. Polypharmacy management in Medicare managed care: changes in prescribing by primary care physicians resulting from a program promoting medication reviews. Am J Manag Care; 5: 587-594, 1999
33. Allard J, Hebert R, Rioux M, Asselin J, Voyer L. Efficacy of a clinical medication review on the number of potentially inappropriate prescriptions prescribed for community-dwelling elderly people. CMAJ;164: 1291-1296, 2001
34. Pitkala KH, Strandberg TE, Tilvis RS. Is it possible to reduce polypharmacy in the elderly? A randomised, controlled trial. Drugs Aging; 18:143-149, 2001
35. Coleman EA, Grothaus LC, Sandhu N, Wagner EH. Chronic care clinics: a randomized controlled trial of a new model of primary care for frail older adults. J Am Geriatr Soc; 47: 775-783, 1999
36. Hepler CD. Regulating for outcomes as a systems response to the problem of drug-related morbidity. J Am Pharm Assoc; 41: 108-115, 2001
37. Bates DW, Leape LL, Cullen DJ, Laird N, Petersen LA, Teich JM, Burdick E, Hickey M, Kleefield S, Shea B, Vander Vliet M, Seger DL. Effect of Computerized Physician Order Entry and a Team Intervention on Prevention of Serious Medication Errors. JAMA;. 280: 1311-1316, 1998 and Bates DW, Teich JM, Lee J, Seger D, Kuperman GJ, Ma'Luf N, Boyle D, Leape L. The Impact of Computerized Physician Order Entry on Medication Error Prevention. Journal of the American Medical Informatics Association; 6: 313-321, 1999
38. Halkin H, Katzir I, Kurman I, Jan J, Malkin BB. Preventing drug interactions by online prescription screening in community pharmacies and medical practices. Clin Pharmacol Ther;;69: 260-265, 2001
39. Hare GT, Reinhard SC, Brick JH, Tepper C, Zanna MT. Polypharmacy. Reducing adverse events among the elderly in NJ. N J Med 2000 Jan;97(1):29-34  and  N J Med; 96: 35-38, 1999
40. William M. Tierney, M.D.  Adverse Outpatient Drug Events — A Problem and an Opportunity. Editorial – NEJM; 348: 1587-1589, 2003