פקליטקסל מוכוון לטיפול בסרטן המעי הגס

סרטן המעי הגס הוא הגידול השני בשכיחותו בקרב האוכלוסייה בישראל (אחרי סרטן השד אצל נשים וסרטן הערמונית אצל גברים) ומופיע בשיעור דומה אצל גברים ונשים. על-פי נתוני רישום במשרד הבריאות, ב-2004 אובחנו בישראל כ-3,200 נשים וגברים כחולי סרטן המעי הגס והחלחולת, כ-1,900 מתוכם מתו. ברוב המקרים, סרטן המעי הגס מתפתח באיטיות וגם אינו ממהר לפתח גרורות, לכן קיים סיכוי של כ-60% לריפוי מלא, בתנאי שאובחן בשלב מוקדם. אולם אם התפתחו גרורות לאיברים אחרים, סיכויי הריפוי נמוכים.
 
פקליטקסל (Taxol®) הינה אחת התרופות השימושיות והיעילות ביותר נגד סוגי סרטן שונים. בזמן חלוקת התא (מיטוזה) נקשרת מולקולת הפקליטקסל לטובולין ומשבשת את פעילותו התקינה, והתוצאה – עיכוב חלוקת התא הסרטני שמסתיים במותו. למרות יעילותה הגדולה של התרופה, מספר גורמים מגבילים את השימוש בה:
התרופה אינה מסיסה במים ודורשת שימוש בממסים כמו קרמופור ואתנול לצורך הזלפתה; הרכב זה כשלעצמו אינו נעדר תופעות לוואי, בעיקר באזור המתן, בנוסף לעובדה שמשך האינפוזיה נע בין 3 שעות ל-24 שעות; נפח הפיזור של התרופה השומנית גבוה, ובהיעדר הכוונה לאזור הגידול, רק חלק קטן מן המנה הניתנת מגיע לאתר היעד; קינטיקת הסילוק של התרופה מן הגוף מצריכה לעתים מתן שאינו רציף וקבוע; ולבסוף, בדומה לתרופות ציטוטוקסיות אחרות, גם פקליטקסל הוא סובסטרט של משאבות אקטיביות כמו P-glycoprotein, המוציאות חומרים מן התא (multi drug resistance MDR -), עובדה המורידה מיעילות התרופה לאחר שימוש ממושך.
 
כדי להתגבר על בעיות אלו, וכדי להרחיב את השימוש בתרופה זו גם לסוגי סרטן אחרים כמו סרטן המעי הגס, שוקד בימים אלו צוות חוקרים אמריקאי-איטלקי על פיתוח נגזרת למולקולת הפקליטקסל. נגזרת זו נמצאת בניסויים קליניים(Phase III)  לצורך אישורה על ידי ה-FDA. ההיגיון העומד מאחורי  נגזרת זו, בהשוואה למתן התרופה באופן חופשי, נסמך על הנימוקים הבאים:

1. התרכזות התרופה בגידול יותר מאשר ברקמה הבריאה. הסיבה לכך היא שבגידול, בשל פעילות בלתי תקינה של ציטוקינים, החדירות של כלי הדם למולקולות גדולות עולה באופן ניכר בהשוואה לרקמה בריאה. כתוצאה מאפקט זה המכונה  ,(enhanced permeability and retention) EPRריכוז התרופה המצומדת לפולימר עולה עד פי 100 בהשוואה לתרופה החופשית.
2. עקיפת מנגנון ה-MDR. התצמיד ייכנס לתא הסרטני ויופרד לשני מרכיביו המקוריים (התרופה המקורית והנשא הפולימרי) בליזוזום, לקבלת התרופה החופשית  בתוך התא.
3. שחרור איטי המבטיח ריכוזים נמוכים יותר בדם של תרופה חופשית, ובכך מביא לצמצום תופעות הלוואי.
4. שיפור הפרופיל הפרמקוקינטי של התרופה על ידי הקטנה של נפח הפיזור, לצד הארכת משך ההתפזרות והסילוק.
5. הגברת מסיסות מולקולת הפקליטקסל במים, המבטלת את הצורך בממסים כמו קרמופור ואתנול.

התצמיד פקליטקסל-פוליגלומקס נוצר על ידי יצירת קשר אסטרי בין החומצה הקרבוקסילית שעל גבי החומצה הגלוטמית לבין הקבוצה הידרוקסילית בעמדה 2 של הפקליטקסל (ראו ציור). לפני שלבי הניסויים הקליניים נדרשו החוקרים לבדוק את המטבוליזם של התצמיד תוך שימת דגש על פירוק התצמיד תרופה-פולימר, וזאת במבחנה ובבעלי חיים. מניסויים אלו התברר כי הפירוק נעשה בשני מסלולים: במסלול לא אנזימטי על ידי הידרוליזת הקשר האסטרי, ובמסלול אנזימטי תוך-תאי, שבו הפירוק החלבוני של השלד הפוליגלוטמי של התצמיד הפולימרי וכן פירוק הקשר האסטרי מתרחשים בליזוזום שבתוך התא.

בנוסף, נבדקה הפרמקוקינטיקה של התצמיד בהשוואה לתרופה החופשית. עכברים שהוזרקו להם תאי מלנומה קיבלו מנות זהות של פקליטקסל חופשי מסומן רדיואקטיבי [3H] בתמיסת קרמופור/ אתנול, או פקליטקסל-פוליגלומקס מומס בתמיסה פיזיולוגית ומסומן אף הוא. תוצאות המחקר הראו באופן מובהק כי לתצמיד פרופיל פרמקוקינטי טוב משל התרופה החופשית, עם חשיפה מערכתית מצומצמת של התרופה החופשית לרקמות הגוף ועם ערך t1/2 ארוך יותר (60.1  שעות לעומת 34.6 שעות של התרופה החופשית). עוד נמצא כי החשיפה של תאי הגידול לתרופה המצומדת הייתה גבוהה ב-97% בהשוואה לתרופה החופשית.

יותר מ-400 מטופלים טופלו בתצמיד פקליטקסל-פוליגלומקס בניסיויים הקליניים  phase I ו-. II
בהשוואה למתן התרופה החופשית, התגלו מספר יתרונות משמעותיים לתצמיד: ההתקרחות (alopecia) המאפיינת תרופות ציטוטוקסיות קטנה באופן ניכר בהשוואה למתן התרופה החופשית, כאשר אזורים נרחבים בקרקפת לא ניזוקו כלל עקב מתן התרופה; הכמות והמשך של הבחילות וההקאות ירדו לרמה נסבלת עד כדי אי צורך בטיפול מניעתי; הרגישות המקומית באזור המתן נעלמה כמעט לחלוטין, עובדה המיוחסת לפורמולציה ה"ידידותית" יותר שאינה מכילה קרמופור/ אתנול; לא נצפה הבדל בהשוואה לתרופה החופשית בתופעת לוואי של ירידה בספירת התאים הלבנים (uncomplicated neutropenia).

ניסויי phase II כללו חולים בסרטן המעי הגס ובסרטן השחלות, אשר חזר לאחר טיפול כימותרפי בעבר ותקופה ללא סימנים. שימת לב מיוחדת ניתנה לחולים שטופלו בעברם בציס-פלטינה ופיתחו עמידות לתרופה זו. תוצאות המחקר הראו פעילות מיטיבה של התצמיד בקרב למעלה מ-33% מהמטופלים שטופלו בעבר במשטר אחד או שניים של ציס-פלטינום, ושהתגלתה אצלם רגישות חמורה לתרופה זו. אצל חולים אלו לא התגלו תופעות לוואי חמורות שדרשו את הפסקת הטיפול. בנוסף, נוסה התצמיד גם על חולי סרטן המעי הגס אשר פיתחו עמידות לציס-פלטינום. אצל כ-10% מקרב קבוצה זו הראתה התרופה יעילות טיפולית, שיעור גבוה למדי בהתחשב בעובדה שזו קבוצה קשה מאוד לטיפול, ושזו תהיה ככל הנראה האופציה הטיפולית היחידה עבורם בעתיד הנראה לעין.

ניסויי phase III נערכים בימים אלו ותוצאותיהם אמורות להתפרסם לקראת אמצע שנת 2005. התצמיד פקליטקסל-פוליגלומקס נבדק הן כטיפול משולב עם קרבופלטין והן כטיפול ראשי ויחיד (מונוטראפי) נגד סרטן המעי הגס, סרטן השחלות וסרטן הריאות (non-small cell lung cancer). בעתיד אמורים הניסויים להתרחב למספר סוגי סרטן נוספים (כגון סרטן הקיבה) – כולם גידולים מוצקים. קישור של תרופות כמו אמפוטריציןB ודוקסורוביצין לפוליסוכרים מסיסי מים ומתכלים נחקר גם במעבדתנו בבי"ס לרוקחות, במטרה לצמצם רעילות ולשפר את התכונות הפיסיקליות של התרופה.

קשה עדיין להעריך את היעילות של תרופה זו ובעיקר את הצלחתה כטיפול יחיד. אולם צורת המתן הנוחה, מיעוט תופעות הלוואי ביחס לתרופה החופשית והצלחתה במקום בו נרכשה עמידות לתרופות ציטוטוקסיות אחרות – בהחלט יכולים להפוך תצמיד זה לתרופת הבחירה בעוד זמן לא רב.

הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה"ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית

מקורות:

Jack W. Singer et al, Paclitaxel poliglumex (XYOTAX; CT-2103): an intracellularly targeted taxane, Anti-Cancer Drugs; 16: 243–254, 2005