תרופות לטיפול בחולי AIDS בהווה – ופיתוחים לעתיד

במהלך 25 השנים האחרונות הושקעו משאבים רבים הן בכוח-אדם והן בתקציבי ענק בפיתוח תרופות אנטי-וירליות, האמורות לתת מענה יעיל להידבקות בנגיף ה-HIV. כיום קיימת, באישור רשויות הבריאות (FDA), שורה ארוכה של תרופות הנמצאות בשימוש יומיומי בקרב חולי AIDS, אך יעילותן לאורך זמן מוטלת בספק. כמו כן, למרביתן מתלוות תופעות לוואי רבות, הקשורות לשימוש הרציף בהן לאורך שנים.
 
פיתוח תרופות נגד HIV התבסס לאורך השנים על שלבי ההדבקה של תאי הדם (T Lymphocytes) ע"י הנגיף, החל בשלב הספיחה של הנגיף לממברנה של התאים (קישור של חלבון המעטפת gp120 לקולטן CD4+ המתבטא על פני תאי T), דרך שיכפול ה-RNA הנגיפי ל-DNA ע"י האנזים Reverse transcriptase, וכלה באינטגרציה של ה-DNA הנגיפי לתוך ה-DNA הגנומי של התא המודבק.

למעלה מ-20 תרופות אושרו עד היום לטיפול בחולי AIDS, תרופות אלה מתחלקות לארבע הקבוצות הבאות:

1. תחליפים של הבסיסים החנקתיים המשמשים כאבני הבניין ל-DNA,  הנקראיםNucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) .
2. מעכבי Revese transcriptase שאינם תחליפי בסיסים חנקתיים (NNRTIs – non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
3. מעכבי האנזים פרוטאז, אנזים וירלי הגורם לפירוק חלבונים וירליים ספציפיים (Protease inhibitors – PIs).
4. מעכבי איחוי (Fusion inhibitor) בין ממברנת הנגיף ומעטפת התא. תרופה בשם T-20)  Fuzeon) אושרה לטיפול במהלך שנת 2003, והיא אמורה לעכב את כניסת החומר התורשתי (DNA) של הנגיף לתא המודבק.

בנוסף לכך, ישנם כיום מספר חומרים כימיים וכן נוגדנים חד-שבטיים, הנמצאים בשלבים שונים של ניסויים קליניים בחולי AIDS. חומרים אלה אמורים לעכב את השלבים ההתחלתיים בקישור ובכניסה של הנגיף לתוך תא המטרה.

חומרים אלה משמשים כמעכבים של האנזים Reverse Transcriptase, אנזים וירלי אשר תפקידו להפוך את ה-RNA הנגיפי ל-DNA. חומרים אלה שונים בשייר הסוכרי שלהם מהבסיסים החנקתיים הטבעיים, ופועלים באופן תחרותי כאבני בניין חלופיות לבסיסים החנקתיים הטבעיים שבתא. הם חודרים למבנה של ה-DNA שנוצר ומונעים את שכפולו התקין. ההמשך של סינתזת ה-DNA מעוכב, מכיוון שהקשרים הכימיים של הפוספו-די-אסטר אינם יכולים להיווצר.

ה-AZT וה-D4T הם אנלוגים של טימידין, ה-DDC וה-3TC הם אנלוגים של ציטידין, ה-DDI הוא אנלוג לאינוזין, ואילו ה-Abacavir הוא אנלוג לגואנין. בטיפול בחולי AIDS ניתנים לרוב שניים או יותר מהתחליפים הנ"ל, בכדי להעלות משמעותית את אחוזי ההצלחה של הטיפול.
 
החומרים הנ"ל גורמים למספר גדול של תופעות לוואי בלתי רצויות, כגון: Myelotoxicity, pancreatitis, Lactic acidosis and polyneurophaty, וכן לכאבי ראש, לחולשה ולבעיות במערכת העיכול. מרבית תופעות לוואי אלה קשורות בנזק וברעילות מצטברת במיטוכונדריה (במיטוכונדריה נעשית סינתזה מתמדת של DNA מיטוכונדריאלי, אשר ניזוק כתוצאה מכניסתם של התחליפים לבסיסים החנקתיים).

בניגוד לתחליפי הבסיסים החנקתיים (NRTIs), המשמשים כאבני בניין "מדומים" למולקולת ה-DNA ומונעים את המשך יצירתו, מעכבי האנזים Reverse transcriptase מעכבים ישירות ובאופן לא תחרותי את האנזים עצמו. מעכבים אלה נקשרים ייחודית לאנזים באתר שאליו אמורים להתקשר הבסיסים החנקתיים, וכתוצאה מכך מעוכבת לחלוטין יצירת ה-DNA מה-RNA הנגיפי. מעכבים אלה אינם צריכים לעבור שפעול כלשהו על מנת להיות פעילים כמעכבי האנזים. לשלושת החומרים שבטבלה מס' 2, שאושרו לשימוש בין השנים 1996-1998, יעילות מוגבלת כאשר הם ניתנים באופן עצמי. מאידך, הם יעילים מאוד במתן משולב יחד עם תרופות שהן תחליפי הבסיסים החנקתיים.
 
באופן עקרוני אין הבדל משמעותי ביעילותן של שלוש התרופות הנ"ל. הבעיה העיקרית בטיפול בהן היא התפתחות של עמידות כנגדן עם הזמן. העמידות מתפתחת במרבית המקרים עקב היווצרות מוטציה נקודתית ב-RNA המקודד לנגיפי ה-HIV, מוטציה באזור המקודד לאתר ההידרופובי באנזים Reverse transcriptase, שכתוצאה ממנה אין יותר קישור של המעכבים לאנזים. תדירותן של המוטציות הנ"ל גבוהה בעיקר אצל נשים חולות AIDS שהן בהריון. כיום נמצאת בשלבי פיתוח מתקדמים (Phase II – III) שורה של מעכבים המראים יעילות גם כנגד המוטנטים הנ"ל, הנוצרים בחולי AIDS במהלך התפתחות המחלה.
 
תופעות הלוואי הבלתי רצויות של מעכבים אלה פחותות מתופעות הלוואי של תחליפי הבסיסים החנקתיים, עקב הספציפיות שלהם לאנזים הווירלי. עיקר תופעות הלוואי של Nevirapine קשורות ברעילות של הכבד hepatic toxicity)), בעוד תופעות הלוואי של Efavirenz קשורות בעיקר במערכת העצבים המרכזית, לכן מומלץ ליטול את התרופה לפני השינה. השימוש ב-Delaviridne זניח, עקב הפארמקוקינטיקה הגרועה שלו והצורך במתן שלוש טבליות ליום, בהשוואה לטבליה אחת בשתי התרופות הקודמות.

כדי שנגיפי ה-HIV יגיעו "לבגרות" (maturation), אשר תאפשר בהמשך את יצירתם של נגיפי HIV אינפקטיביים, יש הכרח בחיתוך של חלבון ה-polyprotein הווירלי המורכב מה-gag-pol לתת-היחידות הפונקציונליות gag ו-pol, חיתוך המתבצע ע"י אנזים פרוטאז וירלי ספציפי. אנזים זה מבקע את ה-polyprotein באתר ייחודי, בכדי לאפשר את קבלת שתי התת-יחידות בנפרד. מעכבי האנזים פותחו בשנות התשעים בהתבסס על המבנה השלישוני של האנזים. מעכבים אלה סונתזו באופן כזה שיהיו תואמים במדויק לאתר הפעיל של האנזים, יתקשרו אליו ויעכבו את פעילותו התקינה. מבין התרופות שצוינו למעלה, מעכבי הפרוטאז הם בעלי היעילות הטובה ביותר כאמצעי טיפולי בחולי AIDS, והם מהווים את המרכיב החיוני בקוקטייל הטיפולי הניתן כיום.

כפי שהייתה תחרות חריפה בין חברות התרופות שפיתחו את תחליפי הבסיסים החנקתיים ומעכבי ה- Reverse transcriptase במטרה להוכיח תרופתו של מי יעילה יותר, כך היה גם המצב בפיתוח מעכבי הפרוטאז. חרף הניסיונות ההשוואתיים הרבים שנעשו בשנים האחרונות, לא הוכחה עליונותה של אף אחת מהתרופות שאושרו לטיפול עד היום (ראו טבלה מס' 3). תופעות הלוואי השכיחות בנטילה ממושכת של מעכבי הפרוטאז הן בעיקר הפרעות במערכת העיכול ועלייה משמעותית ברמת השומנים בדם (Lipodystrophy).

בכניסת נגיפי ה-HIV לתוך תאי T שהם  CD4+, קיימים שלושה שלבים הכרחיים:

1. קישור של חלקיקי הנגיף למולקולות הקולטן CD4 שעל פני שטח הפנים של תאי ה-T (תהליך הנקרא attachment).
2. התקשרות של החלבון הוירליgp120  למולקולות הקולטנים CCR5  ו- CXCR4   , המשמשים כ-Co-receptors וחיוניים לחדירת חלקיקי הנגיף לתוך התא.
3. איחוי (fusion) בין חלבוני מעטפת הנגיף לבין חלבוני מעטפת התא.

כיום קיימות בשלבים שונים של מחקר ופיתוח תרופות המכוונות כנגד כל אחד משלבי הכניסה הנ"ל, כאמצעי נוסף בטיפול הכולל של הדבקות ראשוניות ומשניות בנגיפי HIV. מתוך מכלול החומרים שבפיתוח אושרה בשנת 2003 התרופה Fuzeon (T-20) של חברת Roche. ה-Fuzeon הוא פפטיד שאורכו 36 חומצות אמיניות, בעל זיקה לחלבון הוירלי gp41, חלבון וירלי המאפשר את האיחוי בין חלבוני מעטפת הנגיף לבין חלבוני מעטפת התא. מכיוון ש-Fuzeon הוא פפטיד, המתן שלו לחולים נעשה בהזרקה תת-עורית תוך שימוש במשאבת insulin. התרופה ניתנת בשילוב עם הטיפול בקוקטייל המקובל כיום, והיא מורידה את רמת הנגיף בזרם הדם ב-log אחד יותר מאשר מתן הקוקטייל בלבד. לתרופה אין תופעות לוואי חריפות, בכ-2/3 מהמטופלים מופיעים גירויים באזור ההזרקה. תהליך ייצור ה-Fuzeon מסובך (למעלה מ-106 שלבים), דבר הגורם לעלות גבוהה של הטיפול וכן לקשיים ביכולת החברה לספק את הכמויות הנדרשות לטיפול במספר גדול של חולים.

כאמור, בשלבי ההדבקה הראשוניים של תאי T, שהםCD4+ , ע"י נגיפי ה-HIV, נקשר חלבון המעטפת הוירלי gp120 לחלבון ה-CD4. כתוצאה מקישור זה עובר החלבון gp120 שינוי מבני (conformational change), שבעקבותיו אזור שקודם היה חבוי (criptic epitope), נחשף. אזור זה נקשר בזיקה גבוהה לחלבוני ה-Co-receptors (CCR5 and CXCR4), קישור המאפשר את האיחוי בין חלבוני המעטפת בנוכחות החלבון הוירלי gp 41. חלבוני ה-Co-receptor (CCR5 and CXCR4) הם למעשה קולטנים השייכים למשפחת ה-G protein coupled receptors ומשמשים כקולטנים לקישור כימוקינים (chemokines). קולטנים אלה חייבים לעבור בעצמם מודיפיקאציה כימית (הכנסת שיירים של סולפט ( SO3) על גבי חומצת האמינו טירוזין) באתר שאליו נקשר חלבון ה-gp120.

פיתוח של תרופות שימנעו את שלבי הכניסה האלה של נגיף ה-HIV לתאי ה-T היא גישה חדשנית, כאשר ברור מראש שהטיפול האולטימטיבי יהיה טיפול המשלב בתוכו את התרופות המעכבות כל אחד מהשלבים השונים במסלול ההדבקה של הנגיף (ספיחה, איחוי, חדירה, שכפול החומר הגנטי מה-RNA ל-DNA, האינטגרציה של ה-DNA הנגיפי לתוך ה-DNA הגנומי של התא המודבק, ביקוע ה-polyprotein לתת-היחידותgag  ו-pol ע"י הפרוטאז הווירלי, ועד להיווצרות חלקיקי הנגיף האינפקטיביים (Fackaging).

אחד ממעכבי הספיחה הנמצאים כיום בניסויים קליניים בחולי AIDS הוא החומר של חברת BMS  (הנקרא BMS-806). חומר זה מעכב ישירות את הקישור של הנגיף דרך חלבון ה-gp120 שלו ללימפוציטים (CD4+ T cells). העיכוב נעשה באופן בלתי תלוי במולקולות ה-Co-receptors. זוהי מולקולה כימית הנלקחת במתן אוראלי (טבליה). התוצאות עד כה מראות ירידה משמעותית ברמת הנגיף בזרם הדם, בהשוואה לטיפול הקונוונציונלי. עם זאת, ישנם ההבדלים בתגובה בהתאם לזנים השונים של הנגיף.

במקביל, קיים בשלבים מתקדמים של פיתוח נוגדן חד-שבטי (Pro – 542) של חברת ProGene. נוגדן זה מכוון כנגד אתר הקישור בחלבון ה-gp120 הוירלי (האתר הנקשר לקולטן CD4). הנוגדן נוסה כבר גם על ילדים נשאי HIV, והוריד באופן דראסטי את רמת הנגיף בזרם הדם שלהם אחרי מתן חד-פעמי שלו באינפוזיה. לא נצפו עד כה תופעות לוואי חריפות במתן חוזר, אחת ל-3 שבועות. הבעיה העיקרית היא הצורך במתן הנוגדן באינפוזיה.

SCH-D הוא חומר כימי הנלקח אוראלית ומשמש כאנטגוניסט למולקולת ה-CCR5. חומר זה משמש כמעכב תחרותי של מולקולות ה-Co-receptor למניעת ההתקשרות עם חלבון ה-gp120. עד כה נבדק על כ-20 חולים, ולכן אין עדיין ממצאים עם נתונים סטטיסטיים מספקים.

Pro-140 הוא נוגדן אנושי חד-שבטי מהונדס גנטית. הנוגדן הוא כנגד אתר הקישור ל-gp120 במולקולת ה-CCR5. הנוגדן מונע את ההתקשרות בין האזור בחלבון ה-gp120, שהיה חבוי ונחשף כתוצאה מההתקשרות לקולטן  CD4, ובין האזור שעובר סולפאציה (SO3) בחלבון ה-CCR5. נוגדן זה נמצא כעת בשלבי Phase II בחולי AIDS.

ישנם היום פיתוחים המכוונים לעיכוב סינתזת ה-Co-receptors. חומרים אלה אמורים  למנוע לחלוטין את אפשרות הכניסה של הנגיף לתא. כמו כן נמצאים בפיתוח נוגדנים חד-שבטיים, המכוונים כנגד האתרים הייחודים העוברים סולפאציה (SO3) בחלבון ה-CCR5 ובחלבון ה-CXCR4. מולקולות אלה עדיין נמצאות בשלבי המחקר הפרא-קליני.

הכותב ד"ר אביגדור לבנון- לשעבר סמנכ"ל למחקר, ביוטכנולוגיה כללית (ישראל) בע"מ, קרית ויצמן, רחובות