פיתוחים וגישות חדשניים לטיפול במחלות ממאירות

בעבר התמקדו הטיפולים במחלות ממאירות בהקרנות ובמתן חומרים כימותרפיים. טיפולים אלה היו מכוונים נגד כל התאים הגדלים ועוברים פרוליפרציה, לכן הם פגעו גם בתאים הבריאים וגם בתאים החולים. השימוש בחומרים אלה נעשה למרות תופעות הלוואי הקשות, והתבסס על העובדה שקצב הגידול והחלוקה של התאים הממאירים גדול מזה של התאים הבריאים, ולכן גם מידת ההרג בהם תהיה באופן משמעותי רבה יותר מההרג בתאים הבריאים.

מדי עשור צפה ועולה תקווה חדשה לפריצת דרך מהפכנית, שתיתן מענה הולם למחלות הממאירות, אך התברר שעד היום הציפיות עלו על המציאות. חומרים שנמצאו בשלבי פיתוח שונים והראו יעילות בתנאי מעבדה (in vitro) או במודלים של חיות מעבדה (in vivo), לא פעלו באותה מידת יעילות בזמן אמת אצל החולה.

במהלך העשורים האחרונים חלה אמנם התקדמות ניכרת בפיתוח תרופות למחלות ממאירות, וכתוצאה מכך גם עלייה בתוחלת החיים של חלק גדול מהחולים ואף שיפור באיכות חייהם. אך למרות המאמצים הכבירים והשקעות הממון האדירות במחקר ופיתוח בכל הקשור במחלות סרטניות, הן באקדמיה והן בחברות הפרמצבטיות, אין עדיין פתרונות יעילים ארוכי טווח למרבית המחלות הממאירות, ולחלקן אין מזור כלל (סרטן הלבלב).

עם זאת, בעשור האחרון מסתמנת עלייה ניכרת ברמת הציפיות למציאת פריצות דרך מדעיות משמעותיות, אשר יביאו בעקבותיהם פיתוח של תרופות יעילות יותר ובטוחות יותר, שניתן יהיה להשתמש בהן לבדן, או בשילוב עם הטיפולים הכימותרפיים הקונבנציונליים (Combination Therapy), להארכת תוחלת החיים ואולי אף לריפוי המחלה. ציפיות אלו מתעוררות על סמך מחקרים בתחום הביולוגיה המולקולרית ( Genomics – DNA, Proteomics – Proteins and Transcriptomics), וכן כתוצאה של הבנה עמוקה יותר של המערכת האימונית והיכולת להפעילה בצורה מבוקרת אצל החולה. עיקר ההתמקדות היא בפיתוח תרופות שישמשו מעכבים (blockers) ספציפיים כנגד מולקולות מטרה (targets) וימנעו את יכולת ההתפשטות של התאים הממאירים, או שיגרמו להם לעבור Apoptosis (שלבים תוך-תאיים המביאים למוות מסודר של התא) בדומה לתהליכים המתרחשים בתאים בריאים.

במאמר זה אסקור כיוונים עתידיים לפיתוח תרופות למחלות ממאירות, פיתוחים הנמצאים כרגע בשלבי מחקר מתקדמים וגם כאלה שהתחילו את דרכם בניסויים קליניים בבני אדם.
 
כאמור, בכל הגישות הפיתוחיות הבעיה הראשונית מתמקדת במציאת מולקולת המטרה הייחודית (specific / selective target). על מולקולת המטרה להיות ייחודית לתאים הממאירים. מולקולת המטרה יכולה להיות מאופיינת כאנטיגן המתבטא ייחודית על פני השטח של התא הממאיר (Tumor Associate Antigen -TAA), או כזה שמתבטא ביתר בתוך התאים הממאירים ביחס לתאים הבריאים. מולקולות המטרה יכולה להוות גם חלק מהמסלול הביו-סינתטי האחראי ליצירת חומרים החיוניים לצורך חיותו של התא, כחלק מהמנגנון האחראי להעברת אותות בתא (down signaling) למנגנונים הקשורים למודיפיקאציה של חלבונים תוך-תאיים (tyrosine kinase, Ubiquitination).

לחלופין, מולקולת המטרה עשויה להיות מולקולה הקשורה נסיבתית ליכולת החלוקה והפולשנות של התאים הממאירים, כגון מולקולות הקשורות באספקת הדם לתאים הממאירים (angiogenesis) או ליצירה מחודשת של כלי דם (neuvascularization) שיוכלו לספק לתאים הממאירים את החמצן, המזון ופקטורי הצמיחה הדרושים להתפתחותם. עיכוב יצירת כלי הדם מונע אספקת אנרגיה לתאי הגידול הממאיר וגורם לתהליכי ischemia ולתהליכי hemoragic necrosis, המביאים להרס התאים הממאירים.

כנגד פקטורים דוגמת Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) או הקולטן שלו, יש שורה שלמה של פיתוחים הכוללים נוגדנים חד-שבטיים או מולקולות כימיות, המעכבות פעילות של VEGF, ולחלופין – של הקולטן שלו. במרבית הגישות האלה הבעיה העיקרית הן תופעות הלוואי, מכיוון שהקולטן ל-VEGF נמצא באופן טבעי על פני השטח של תאים רבים בגופנו. ירידה ברמת ה-VEGF בזרם הדם כתוצאה מנטרולו גורמת לירידה בפרוליפרציה של התאים הממאירים, מכיוון שאין העברת אותות (down signaling) לתוך פנים התא דרך הקולטן.

כל אחת ממולקולות המטרה שצוינו "כשרה" במידה שיש לה סלקטיביות לגבי התאים הממאירים או לגבי המנגנונים הפיזיולוגיים המאפשרים לתאים הממאירים להתפתח בסביבת התאים והרקמות הבריאים.

כנגד מולקולת מטרה שנחקרה ועברה את שלבי האפיון (Validated Target) ונמצאה מתאימה, ניתן לפתח שורה של מולקולות העשויות לשמש אמצעי טיפולי:

1. מעכבים על רמה שלDNA  ושל RNA, כדוגמת מולקולות סינתטיות קצרות של DNA (anti sense) האמורות לפגוע ביכולת השכפול של הגן הספציפי, או מולקולות של SiRNA האמורות לעכב סינתזה של mRNA ספציפי ולגרום לו להתפרקות באופן ספציפי (הקישור של ה-anti sense DNA ושל ה-SiRNA מבוסס על הומולוגיה וקומפלמנטריות של הנוקליאוטידים הבונים את מולקולת ה-DNA או ה-RNA הספציפית).
2. מולקולות כימיות קטנות (oral small chemical entities) שמתקשרות למולקולות המטרה, חוסמות אותן, מעכבות את פעילותן, או משמשות כאנלוגים המונעים את התקשרות המולקולות הטבעיות, האמורות להתקשר למולקולת המטרה ולהפעילה באופן תקין. את המולקולות הכימיות הללו מבודדים ע"י סריקה (high through put screening) באמצעות ספריות אקראיות של חומרים כימיים, או באמצעות תכנון מדויק (drug design) על סמך המבנה השלישוני (3D Structure) של מולקולת המטרה (ר' הסבר מפורט במאמר הקודם, PharmaLine, גיליון מס' 11).
3. נוגדנים חד-שבטיים (monoclonal antibodies) שיש להם זיקה ספציפית למולקולת המטרה. נוגדנים אלה עשויים לגרום להפעלת המערכת האימונית אצל החולה וכתוצאה מכך להרס התאים הממאירים במנגנון שלAntibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), במנגנון של הפעלת משלים (Complement Dependent Cytotoxiccity), או לשמש כאמצעי הובלה (התבייתות) של תרופה רעילה באופן סלקטיבי לתאי המחלה (ר' המאמר הנ"ל).

בנוסף לכך, אחת הדרכים הנמצאת כיום בניסויים קליניים היא הפעלת המערכת החיסונית של החולה באופן פעיל ע"י "הצגה" נכונה של רצפים קצרים של פפטידים (short synthetic peptides), הנגזרים ממולקולת מטרה ספציפית שהיא(TAA)  Tumor Associate Antigen. פפטידים אלה "מוצגים" למערכת החיסונית לאחר שהם "הוטענו" על תאים Dendritic cells (Professional Antigen Presenting Cells). כתוצאה מההצגה הנכונה של פפטידים אלה נגרם ערעור של תאי המערכת החיסונית (Cytolytic T Lymphocytes), האמורים להרוס באופן ספציפי את תאי המחלה המבטאים את ה-TAA הספציפי. במרבית המקרים הטיפול הניסיוני משולב עם מתן של Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), במטרה לשפעל ביתר את המערכת החיסונית אצל החולה.
 

דוגמאות:

זוהי מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כמעכב של Aurora Kinases. עיכוב של מערכת ה-Aurora Kinase מונע התפתחות תקינה של תאים הנמצאים בחלוקה. Aurora Kinases מבצעים בקרת ויסות של הפרשת ציטוקינים, שלהם מעורבות במהלך חלוקת המיטוזה. כתוצאה מעיכוב זה התאים נכנסים ל-Apoptosis. המולקולה נבדקת כעת בניסויים קליניים בחולים עם סרטן המעי, הלבלב וכן בלויקמיות. 

מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כמעכב ספציפי לאנזים Histone Deacetylase. המולקולה נמצאה ע"י סריקה באמצעות ספריה אקראית של חומרים כימיים ועברה בהמשך אופטימיזציה ע"י Drug Design. עיכוב האנזים Histone Deacetylase גורם למניעת התבטאותם של גנים ספציפיים המקודדים ל-survival proteins, המעורבים ישירות בהתפתחות התאים הממאירים. המולקולה נמצאת בניסויים קליניים בחולי לויקמיה.

נוגדן חד-שבטי כנגד (VEGF) Vascular Endothelial Growth Factor, אשר אושר לאחרונה ע"י ה-FDA לטיפול בחולים של סרטן המעי. בניסויים הקליניים הוא האריך את תוחלת החיים בממוצע ב-4.7 חודשים בלבד. הנוגדן קושר אליו את ה-VEGF וע"י כך מונע את קישורו לקולטן הספציפי של (VEGF-R). כתוצאה מכך אין העברת אותות תוך-תאית (down signaling) וכל עיכוב בפרוליפרציה של התאים הממאירים. אי-העברת האותות התוך-תאית מונעת פוספורילציה  (Tyrosine kinase Phosphorylation) של חלבונים כמו ERK, החיוניים להתרבות התאים ולחלוקתם.

מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כמעכב ספציפי שלRAF kinase  המעורב
ב-down signaling תוך-תאי ושל VEGF. כתוצאה מהעיכוב שלהם נוצר עיכוב באספקת הדם וביצירת כלי דם חדשים בסביבת התאים הממאירים, וכן ירידה משמעותית בקצב החלוקה של התאים. המולקולה נבדקת כיום בחולי סרטן כליות ומלנומה

מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כמעכב ספציפי שלEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR), רצפטור המתבטא על פני השטח של תאים ממאירים ובריאים כאחד, אולם עם התבטאות ביתר על פני תאים ממאירים. העיכוב מונע העברת אותות תוך-תאית וכתוצאה מכך נוצר עיכוב בפרוליפרציה של התאים וירידה בנפח הגידול הממאיר. מולקולה זו אושרה לאחרונה ע"י ה-  FDA וכן ע"י משרד הבריאות הישראלי לטיפול בחולי סרטן הריאות (non-small cell lung cancer), אשר קיבלו בעבר טיפולים ב-Platinum וב-Docetaxel ולא הגיבו לטיפולים אלה (רק כ-12% מהמטופלים בתרופה החדשה הראו שיפור בהארכת תוחלת החיים).

נוגדן חד-שבטי מהונדס גנטית, המכוון בו-זמנית כנגד הקולטן EGFR וכנגדInsulin Growth Factor Receptor (IGF-R). נוגדן זה מוגדר כ-bispecific ומונע את תהליכי
ה-angiogenesis וה-neuvascularization בסביבת התאים הממאירים ע"י עיכוב העברת אותות תוך-תאית באמצעות הקולטנים הנ"ל, כאשר מתקשר אליהם הליגנד הטבעי שלהם. הנוגדן נמצא בניסויים קליניים בחולי Hodgkins disease.

נוגדן חד-שבטי כנגדCD20 , המקושר כימית דרך דיפפטיד (2 חומצות אמיניות) של valine-citrolline לתרופה רעילה Monomethyl Auristatin. המולקולה משמשת כ-prodrug, כאשר היא הופכת פעילה רק בכניסתה אל תוך התא הממאיר שבו היא עוברת חיתוך אנזימתי ספונטני ע"י האנזים Cathapsine B. כתוצאה מהביקוע האנזימתי משתחררת המולקולה הרעילה בתוך התא וגורמת להריסתו. הבעיה היא שה-CD20 נמצא גם על פני השטח של תאים בריאים, ולכן יהיו תופעות לוואי לא רצויות, בדומה לאלה הקיימות ב-Mylotarg.

מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כחומר המשרה Apoptosis תוך פחות משעה מזמן חדירתה לתא. Apoptosis הוא תהליך רב-שלבי תוך-תאי, המביא את התא באופן טבעי למוות מסודר (באותם מקרים שבהם נגרם באופן טבעי נזק בלתי הפיך לתא, נזק שמנגנוני התיקון בתא אינם מסוגלים להתגבר עליו, ואז משופעל תהליך ה-Apoptosis המביא לפירוק מסודר של מרכיבי התא). MX2617 הוא נגזרת מחומר שבודד מהטבע, Gambogic Acid , שעבר אופטימיזציה באמצעות Drug Design. המולקולה נמצאת בניסויים קליניים בחולי סרטן הערמונית.

מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כמעכב ספציפי של מולקולת ה-Tubulin. עיכוב ביצירת החלבון Tubulin מונע את ההשלמה התקינה של התאים המתחלקים, וכתוצאה מכך יש ירידה בנפח הגידול הממאיר. המולקולה נמצאת בשלבי ניסוי במודלים של חיות מעבדה.

מולקולה כימית קטנה הנלקחת oral ומשמשת כמעכב ספציפי של חלבון תוך-תאי הנקרא FKB. עיכוב זה גורם לעיכוב של מערכת האחראית לחישה (sensing) של אנרגיה וחומרי מזון הנדרשים לצורך גידול התא והפרוליפרציה שלו, תחת מערכת בקרה של mTOR signaling growth factor receptor. מולקולה זו נמצאת בניסויים קליניים (Phase I) בחולים.

הכותב ד"ר אביגדור לבנון- לשעבר סמנכ"ל למחקר, ביוטכנולוגיה כללית (ישראל) בע"מ, קרית ויצמן, רחובות