תרופות חדשות לטיפול בסוכרת

הסוכרת ידועה ומוכרת לאדם מזה כחמשת אלפים שנה. אוכלוסיית חולי הסוכרת בעולם מונה כ- 100 מיליון נפש, ומספרם גדל בקביעות. סוכרת היא מחלה כרונית המתבטאת בעלייה ברמות הסוכר, ברמות השומנים וברמות חומצות האמינו בדם. קיימים שני סוגים של מחלת הסוכרת: סוכרת מסוג 1 (Type 1 Diabetes), שחולים בה כ-10% מכלל הסוכרתיים. אצל חולים אלה פורצת המחלה לאחר הרס תאי הביתא, תהליך המוביל  לחוסר מוחלט של הפרשת אינסולין ולחשיפה לקטואצידוזיס (מצב של חמצת סוכרתית עם עליית רמות הגלוקוז, הצטברות חומצות שומן בכבד, הצטברות של חומצות קטוניות בדם ואצטון בדם ובשתן). ניתן לזהות אנשים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח סוג זה של סוכרת, כאשר מופיעים בדם נוגדנים נגד הלבלב. כן קיימת שכיחות גבוהה של סימנים גנטיים המופיעים בסוכרת.

בסוכרת מסוג 2 (Type 2 Diabetes) חולים קרוב ל-90% מכלל החולים בסוכרת. הגורם לה הוא שילוב של תנגודת לפעילות אינסולין, עם תגובת הפרשת אינסולין לבלבית בלתי מותאמת ובלתי מספקת. בסוכרת מסוג זה רמות הסוכר שמעל הנורמה מספיקות כדי להביא לשינויים באיברי המטרה, אולם אין תלונות קליניות בולטות בתקופה המקדימה את אבחונה וגילויה של המחלה.
 
בנוסף, קיימים עוד שני סוגים סוכרת: סוכרת שמקורה במצבים מוגדרים אחרים וסוכרת הריונית. הראשונה מופיעה בקרב פחות מ-3% מאוכלוסיית החולים ומאופיינית בגורם מחלה חד וברור, כגון פגיעות ומחלות הפוגמות בלבלב, הפרעות על רקע גנטי, הפרעות רצפטורים, וכתגובה לתרופות ולגורמים סביבתיים שונים. סוכרת הריונית (GDM) מופיעה בקרב 2%-4% מן הנשים ההרות, בד"כ בשליש השני והשלישי של ההיריון, עקב עלייה ברמות ההורמונים נוגדי האינסולין והופעת תנגודת לאינסולין.
 
הטיפול בסוכרת משני הסוגים כולל ניטור ובקרה אחר רמות הסוכר בדם. יש חשיבות עליונה לשמירה על איזון רמות סוכר תקינות בדם, בעזרת תזונה מתאימה ולקיחת תרופות (דרך הפה או אינסולין בהזרקה), תוך תזמון נכון עם סוג הארוחות וזמניהן, ועם הפעילות הגופנית. חוסר איזון סוכר בטווח הארוך עלול לגרום סיבוכים רבים, כגון: פגיעה בראייה (רטינופטיה),  פגיעה בכליות, הפרעות במערכת העצבים, כיבים בכפיים, מחלות לב וכלי דם.

הטיפול באינסולין נועד לחקות, עד כמה שניתן, את פעילות הלבלב. הטיפול כולל ניטור יומי של רמות הסוכר בדם, הזרקה של אינסולין בהתאם לזמני הארוחות, ושימוש באינסולין בעל טווח פעילות לפי הצורך. שמירה על רמה באזלית (בסיסית) של אינסולין, שהיא רמה קבועה ונמוכה של ההורמון, הנמצאת תמיד בין הארוחות ובלילה, חיונית לטיפול מיטבי בחולי סוכרת מסוג 1 ו-2, ומושגת כיום על ידי שימוש בהרכבים של מולקולות אינסולין בעלות פעילות קצרת-טווח וארוכת-טווח. אינסולין לטווח ארוך, כדוגמת אולטראלנטה (העושה שימוש באבץ) ולנטוס (אינסולין גלארגין), נותנים מענה חלקי בלבד לצורך קיום רמה באזלית של אינסולין בדם.

מולקולות האינסולין הנמצאות בשימוש, מאופיינות בשונות רבה בין המטופלים ואף באותו המטופל בזמני מתן שונים (inter and intra patients variability). הסיבה העיקרית לתופעה זו טמונה בצורת המתן: מולקולות אינסולין אלו ניתנות כתרחיפים הדורשים ניעור לפני ההזרקה, שחוזקו עלול להיות שונה ממטופל למטופל. בנוסף, חלק מהאגרגטים שלא התפרקו בניעור, יתפרקו לאחר מספר שעות ויגרמו לירידה חדה ומסוכנת בריכוז הגלוקוז (היפוגליקמיה). להלן נסקור שתי תרופות חדשות לטיפול בסוכרת, האחת נרשמה בסוף דצמבר בישראל, והשנייה בשלבי פיתוח.

מולקולת אינסולין זו היא נגזרת שומנית של אינסולין הומני, בו חומצת שומן קשורה לשייר ליזיני שעל גבי שרשרת B במולקולה (ציור 1). שינוי זה מעודד את הישארותו של האינסולין במצב ההקסמרי, ואת קשירתו לאלבומין. משמעות השינוי: הארכת זמן הפעילות של האינסולין, המשתחרר לאיטו מהאלבומין שבדם, למשך 24 שעות. בכך נוצרת למעשה מערכת לשחרור מבוקר של ההורמון אינסולין. יתרונה הגדול של מולקולת אינסולין זו הוא מתן כיסוי של אינסולין בין הארוחות. אינסולין דטמיר ניתן כתמיסה צלולה ולא כתרחיף, והוא נשאר מסיס גם בסביבה הניטרלית לאחר הזרקתו לגוף. בכך נמנעת הבעייתיות סביב הזרקת תרחיף שאינו הומוגני. תרופה זו אושרה לאחרונה לשימוש בארץ.

בטיחותה של מולקולת אינסולין זו נבדקת בקפידה, עקב החשש ששינוי האינסולין ההומני עלול להעלות את האינטראקציה עם הקולטן לאינסולין, ובכך להביא לתופעות לוואי, חלקן ממאירות. מפרסומים ראשונים של ניסויים בחיות עולה כי פוטנציאל גרימת הסרטן שלו נמוך אפילו מזה של האינסולין ההומני. כמו כן, עולה כי למולקולה זו יתרון על האינסולין NPH, הן בקרב חולים בסוכרת מסוג 1 והן מסוג 2. יתרון זה בא לידי ביטוי בפרופיל שחרור האינסולין בדם, מבחינת השוני המינימלי בין מטופלים ובאותם המטופלים בזמנים שונים, ובהקטנת מספר ההזרקות להן זקוקים המטופלים. למרות שתרופה זו לא נותנת מענה לצורך בכמות משתנה של אינסולין, יש בה כדי לקרבנו למטרה של רמה באזלית אמיתית של אינסולין, החיונית להמשך חיים תקינים של הסובלים ממחלה זו.

תרופה נוספת הנמצאת בפיתוח קליני היא זו המבוססת על אגוניסטים ל-GLP-1 (glucagon-like peptide-1) ול- GIP(gastric inhibitory peptide), שאינם מבוססים על מולקולת האינסולין. בסוכרת מסוג 2 נכשלים תאי הביתא של הלבלב בסיפוק הדרישות ההולכות וגוברות של הגוף לאינסולין, בעקבות התנגודת להורמון המתפתחת בחולים אלו. במצב זה הגלוקוז חדל מלגרות את תאי הלבלב להפריש אינסולין.

glucagon-like peptide-1) GLP-1)  ו-GIP ((gastric inhibitory peptide הינם חלבונים קצרים שהתגלו לראשונה במערכת העיכול של לטאות ארסיות מסוג גילה (Gila). נמצא כי חלבונים אלו מווסתים את רמת הגלוקוז בדם ואת תחושת השובע. הם מופרשים מתאים אנדוקריניים במעי וגורמים לשחרור אינסולין מתאי ביתא של הלבלב, בעקבות אכילה או שתייה של גלוקוז, אך לא בתגובה לגלוקוז הניתן דרך הווריד. GLP-1 מדכא את התיאבון וגורם להורדת רמת הסוכר בדם בחולי סוכרת (גם בחולי סוכרת התלויה באינסולין וגם בחולי סוכרת שאינה תלויית אינסולין), ומכאן הפוטנציאל שלו בטיפול במחלת הסוכרת. בשנת 2002 הזריקו חוקרים מאוניברסיטת הרווארד את החלבון GLP-1 לעכברים, וגילו השפעה מיטיבה על מדדי הסוכרת כגון רמת הסוכר בדם, ועל ירידה במשקל.

למרות הפעילות החזקה של חלבונים אלו, שניהם עוברים פירוק מהיר (ציור 2) בקצה האמיני (t1/2~1min) על ידי האנזים dipeptidylpeptidase-IV (DP-IV), ולמעשה מאבדים מהשפעתם זמן קצר מאוד לאחר המתן. גישה אחת לפתרון בעיה זו יכולה להיות שימוש באגוניסטים ל-GLP-1 העמידים לאנזים DP-IV, כמו החומרexendin 4  הנמצא אף הוא במחקר. גם שימוש  במעכבים ייחודיים ל- ,DP-IVשניתנו סמוך לזמן המתן של GLP-1, הראו עלייה משמעותית במשך הפעילות במכרסמים ובבני אדם. ניסויים קליניים ראשוניים בבני אדם (proof of concept), תוך שימוש במעכבי DP-IV, הראו יעילות קלינית ניכרת, אולם מכאן ועד אישורה של תרופה זו לשימוש נרחב המרחק גדול.

הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה"ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית

מקורות:

1. Anthony H. Barnett, A review of basal insulins, Diabetic Medicine: 20. 873-885, 2003
2.  David E. Moller, New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome, Nature: 414, 821-827, 2001