פיברומיאלגיה היא אחת מתסמונות הכאב המורכבות ביותר ברפואה. המטופלים מתארים כאב מפושט ומתמשך, עייפות, הפרעות שינה, קשיים קוגניטיביים ותסמינים גופניים נוספים – אך במשך שנים התקשתה הרפואה להצביע על מנגנון ביולוגי ברור המסביר את התמונה הקלינית. מחקר גנטי רחב היקף, שפורסם ב-Nature Medicine, מספק כעת עדות משמעותית לכך שלמחלה בסיס גנטי ברור – ובעיקר כזה המכוון אל מערכת העצבים המרכזית.
המחקר הוא הגדול מסוגו שנערך עד היום בפיברומיאלגיה. החוקרים ביצעו מטא-אנליזה של מחקרי GWAS – Genome-Wide Association Study – שבהם נסרק הגנום כולו במטרה לזהות וריאנטים גנטיים הקשורים למחלה. האנליזה כללה 2,563,755 בני אדם מ-11 עוקבות שונות: 54,629 חולי פיברומיאלגיה ו-2,509,126 משתתפי ביקורת.
26 אזורים בגנום, לא 26 “גנים של פיברומיאלגיה”
אחד הממצאים המרכזיים היה זיהוי של 26 loci עצמאיים הקשורים לסיכון לפיברומיאלגיה, כולם ברמת מובהקות כלל-גנומית. המונח locus – וברבים loci, מתייחס למיקום או לאזור מסוים בגנום שבו נמצא וריאנט גנטי הקשור לתכונה או למחלה.
חשוב להדגיש: אין פירוש הדבר שהחוקרים גילו 26 “גנים של פיברומיאלגיה”. אזור גנומי כזה עשוי לכלול גן אחד, מספר גנים ולעיתים גם רצפים שאינם מקודדים לחלבון אך משפיעים על ויסות פעילותם של גנים. לאחר שמתגלה locus הקשור למחלה, נדרשת עבודה נוספת כדי לזהות איזה גן או מנגנון ביולוגי אחראי בפועל לקשר.
עצם זיהוים של 26 אזורי סיכון עצמאיים מחזק את ההבנה שפיברומיאלגיה היא בעלת ארכיטקטורה גנטית פוליגנית: אין מוטציה יחידה שקובעת אם אדם יפתח את המחלה, אלא שילוב של וריאנטים גנטיים רבים, שכל אחד מהם עשוי לתרום חלק קטן מהסיכון.
הקשר המפתיע ל-HTT
הקשר הגנטי החזק ביותר במחקר נמצא בווריאנט מקודד בגן HTT, המוכר בעיקר כגן שבו מוטציות מסוימות גורמות למחלת הנטינגטון. אין פירוש הדבר שפיברומיאלגיה היא צורה של מחלת הנטינגטון או שחולי פיברומיאלגיה נמצאים בהכרח בסיכון למחלה זו. הווריאנט שנמצא במחקר הפיברומיאלגיה ממוקם באזור אחר של HTT מהרחבת החזרות הגורמת למחלת הנטינגטון.
החוקרים זיהו גם גנים מועמדים נוספים בעלי תפקידים במערכת העצבים, ובהם DCC, DRD2/NCAM1, MDGA2 ו-CELF4, וכן את GPR52, המווסת את HTT. התמונה המצטברת מצביעה שוב ושוב לכיוון פעילות עצבית ומוחית.
הגנטיקה מצביעה על המוח
אחד הממצאים הבולטים ביותר התקבל כאשר החוקרים בדקו באילו רקמות וסוגי תאים מתרכזת התורשתיות הקשורה לפיברומיאלגיה. ההעשרה נמצאה ברקמות מוח ובסוגי תאים עצביים, ממצא המספק חיזוק משמעותי לתפיסה של פיברומיאלגיה כהפרעה של מערכת העצבים המרכזית.
פיברומיאלגיה נחשבת כיום לדוגמה מרכזית לכאב נוסיפלסטי, מצב שבו עיבוד אותות הכאב במערכת העצבים משתנה, כך שהתגובה לגירויים כואבים מוגברת ולעיתים גם גירויים שאינם אמורים לכאוב נחווים ככאב.
הקשר למצבים רפואיים נוספים
המחקר חשף גם חפיפה גנטית משמעותית בין פיברומיאלגיה לבין מצבים רפואיים אחרים. נמצאה קורלציה גנטית חיובית עם מגוון רחב של הפרעות כאב כרוניות, מצבים פסיכיאטריים ומחלות סומטיות.
בין הקשרים החזקים במיוחד נמצאו כאבי גב תחתון, הפרעת דחק פוסט-טראומטית – PTSD – ותסמונת המעי הרגיז – IBS, שבכל אחד מהם נמצאה קורלציה גנטית של יותר מ-0.7 עם פיברומיאלגיה. ממצאים אלה עשויים לסייע להסביר מדוע מצבים אלה מופיעים לעיתים קרובות יחד אצל אותם מטופלים.
אין משמעות הדבר שאחד המצבים גורם בהכרח לאחר. קורלציה גנטית מצביעה על כך שחלק מגורמי הסיכון הגנטיים עשויים להיות משותפים למצבים השונים, אך אינה מוכיחה קשר סיבתי ביניהם.
ומה לגבי ההבדל בין נשים לגברים?
פיברומיאלגיה מאובחנת בשכיחות גבוהה בהרבה בנשים. גם במחקר הנוכחי, 87.7% מהחולים היו נשים. למרות זאת, כאשר החוקרים השוו את המבנה הגנטי של המחלה בין המינים, התמונה הייתה מפתיעה: הארכיטקטורה הגנטית הייתה דומה מאוד בין נשים לגברים.
המשמעות היא שהפער הגדול בשכיחות המחלה בין המינים אינו מוסבר בפשטות באמצעות גורמי הסיכון הגנטיים שנמצאו במחקר, וייתכן שמעורבים בו גורמים ביולוגיים, סביבתיים ואבחוניים נוספים.
המשמעות עבור הרוקח
עבור הרוקח, חשיבות המחקר חורגת מעצם זיהוים של 26 אזורים גנטיים הקשורים לפיברומיאלגיה. הממצא המרכזי הוא החיזוק לבסיס הביולוגי של המחלה ולמעורבות מערכת העצבים המרכזית. עבור מטופלים שחיים לעיתים במשך שנים עם כאב שקשה למדוד או להסביר בבדיקות שגרתיות, מדובר במסר בעל משמעות.
עם זאת, המחקר עדיין אינו מתרגם לבדיקה גנטית לאבחון פיברומיאלגיה, ואינו מאפשר לנבא ברמת המטופל הבודד מי יחלה או איזה טיפול יהיה יעיל יותר. חשיבותו בשלב זה היא בעיקר בהעמקת ההבנה של מנגנוני המחלה ובפתיחת כיווני מחקר חדשים.
השלב הבא יהיה להבין אילו מהגנים והמסלולים הביולוגיים שעליהם מצביעים 26 ה-loci אכן ממלאים תפקיד סיבתי במחלה, והאם ניתן יהיה בעתיד להפוך חלק מהם למטרות תרופתיות. אחרי שנים שבהן פיברומיאלגיה הוגדרה בעיקר באמצעות התסמינים שלה, המחקר הנוכחי מקרב את התחום צעד נוסף להבנת הביולוגיה שמאחורי הכאב.
