באדיבות ויקירפואה
חומצה מתיל מלונית – Methylmalonic acid
מעבדה
תחום
בירור סטאטוס ויטמין B12
יחידות מדידה
בדם מיקרומול לליטר; בשתן מיליגרם לגרם קראטינין
טווח ערכים תקין
בדם, מתחת 0.40 מיקרומול לליטר; בשתן, מתחת ל-3.5 מיליגרם לגרם קראטינין.
מטרת הבדיקה
לברר סטאטוס של ויטמין B12, ובעיקר חסר רקמתי או תאי של הוויטמין, מה שמוגדר כ-true” B12 deficiency". בדיקת הדם השגרתית מגלה מהו סך רמת ויטמין B12 בדם (cobalamin), אך ויטמין זה קשור בדם לשלושה חלבונים, טרנסקובלאמינים, כאשר רק אחד מהם holotranscobalamin II, רלוונטי להעביר את הוויטמין לתאי ורקמות היעד. כיוון שחומצה מתילמלונית מצטברת בדם ובשתן במצבי חסר תאי של ויטמין B12, עדיף למדוד את רמתה כמדד חסר "אמיתי" של הוויטמין.
בסיס פזיולוגי
חומצה מתיל מלונית (MMA) היא חומצה דיקרבוקסילית, שהיא תוצר פרוק קטבולי של חומצות אמיניות מסועפות כדוגמת ואלין, לאוצין ואיזו-לאוצין. כאשר נגזרת קואנזים-A של MMA או methylmalonyl-CoA עוברת הסבה ל-succinyl-CoA על ידי האנזים המיטוכונדריאלי methylmalonyl-CoA mutase. ריאקציה אחרונה זו זקוקה לקו-פקטור adenosylcobalamin או AdoCbl, על מנת לצאת לפועל באופן שמאפשר לתוצר הריאקציה, succinyl-CoA להשתלב במעגל קרבס. Adenosylcobalamin הוא אחד משלושה מטבוליטים של cobalamin במהלך חילוף החומרים שלו בתאים, בנוסף ל-methylcobalamin ו-succinylcobalamin, מכאן משתמע שחסר אמיתי של קובלאמין בתאים, יגרור לחסר adenosycobalamin וממילא להחלשת פעילות methylmalonyl CoA mutase, מה שמביא להצטברות של חומצה מתילמלונית, כתוצר-קצה שכן MMA אינו עובר מטבוליזם כלשהו, ונותר בתור שכזה.
ניתן אם כן לראות ב-MMA מדד רגיש למצבי חסר אמיתי של ויטמין B12 בתאים וברקמות. ראוי לציין שבחסר קובלאמין יש כאמור גם חסר של methylcobalamin, המהווה ספק (donor) של שיירי methyl לאנזים methionine synthase המשמש לרה-מתילציה של הומוציסטאין ליצירת מתיונין, לכן תופיע גם הצטברות של הומוציסטאין ועלייה ברמתו בדם.
קובלאמין נקשר בדם ל-transcobalamin I הנושא על פניו כ-85% מכלל הוויטמין בדם בכל עת נתונה, ל-holotranscobalamin II הנושא על פניו 12% מכלל הוויטמין, ול-transcobalamin III , אליו נקשר כ-3% מכלל הוויטמין. אך מסתבר שדווקא holotranscobalamin II הוא נשא הוויטמין המוביל אותו למח העצם ולמערכת העצבים כדי לפרוק מטען חיוני זה ביצירת תאי דם אדומים, כמו גם ביצירת מיאלין לעטיפת תאי עצב. כיוון שהרוב המכריע של קובלאמין קשורים לטרנסקובלאמין I שאינו פונקציונאלי בהעברת ויטמין זה לרקמות, יכול להיווצר מצב שמדידת סך הקובלאמין בנסיוב תיתן במטופל מסוים תוצאה בתחום הנורמה של הוויטמין, אלא שדווקא בנבדק זה רמת holotranscobalamin II נמוכה יחסית, בלי שהדבר יבוא לביטוי במדידת סך הקובלאמין, בשל האחוז היחסי הנמוך של קובלאמין הנקשר ל-holotranscobalamin II, אך מבחינה קלינית יופיעו תסמינים מובהקים של חסר ויטמין B12, כגון אנמיה מאקרוציטית, לשון חלקה וחיוורת במיוחד (גלוסיטיס) ועוד. כמובן שיתכן גם מצב הפוך, בו מדידת רמת סך-קובלאמין בנסיוב נותנת תוצאה נמוכה, שאין פירושה חסר אמיתי של הוויטמין המצריך מתן טיפול בהזרקת ויטמין או בנטילת גלולות, שכן במקרה זה ייתכן שלמטופל רמת transcobalamin I נמוכה יחסית, שתבוא לביטוי בחסר של סך-קובלאמין, אך כיוון שרמת holotranscobalamin II תקינה באותו נבדק, לא בהכרח שתאיו חסרים את הוויטמין.
לעתים נדרשת מדידת MMA המתבצעת במעבדה בעזרת Gas Chromatograph-Mass Spectrometer, כדי לסייע באבחון של מצב מטבולי מולד נדיר, המתגלה ב-1 ל-50,000 עד 100,000 תינוקות, בהם ישנה מוטציה באנזים methylmalonyl-CoA mutase באופן המונע יצירת סוקציניל-קואנזים-A. תינוקות אלה נראים תקינים בלידתם, אך מתחילים להראות תסמינים דוגמת ישנוניות והיפוטוניה לצד פרכוסים, הקאות תכופות ומצוקה נשימתית, התפתחות לקויה (FTT), פיגור שכלי, אירועי שבץ מוחי, וחמצת מטבולית חמורה. תסמינים אחרים של מתיל מלוניק אצידוריה מולדת הם ארפלקסיה, הפאטומגליה ותרדמת. בשלב החמצת המטבולית, יכולים להופיע קטונוריה, היפראמונמיה, היפוגליקמיה או היפרגליקמיה, לויקופניה, תרומבוציטופניה ואנמיה.
פענוח תוצאות הבדיקה
יש רופאים המעדיפים לבצע מדידת MMA בנסיוב שנחשבת מעט רגישה ומשקפת יותר את הסטאטוס של B12 מאשר מדידת MMA בשתן, שעלולה להיות מושפעת לעתים על ידי אי-סדירות של הכליות במובן של הפרשת MMA בשתן, או ספיגתו מחדש באבוביות. מאידך גיסא, יש מפגעים כלייתיים שיביאו לרמת MMA גבוהה כזובה בנסיוב, כתוצאה מספיגה מחדש מוגברת באבוביות. הניסיון המצטבר מוכיח בדרך כלל מתאם טוב בין רמה מוגברת של MMA ודרגת החסר של B12, ואמנם לעתים רמות גבוהות באופן דרמטי של MMA בדם או בשתן, משקפות מצב קליניים של חסר חריף בוויטמין זה. מקובל ש-MMA מוגבר ב-90 עד 98% מהנבדקים עם חסר ויטמין B12, אך ידוע שמדד MMA יכול להיות רגיש ביתר, שכן ב-20-25% מבין אלה מעל 70 שנה נמצא רמה מוגברת של MMA, אך במקטע זה של הקשישים עם MMA מוגבר נמצא 25-33% שאין להם למעשה כל תסמיני חסר של הוויטמין. לכן יש השוללים מדידה שגרתית של MMA מעל גיל 70 שנה, אלא אם כן התסמינים הקליניים מחשידים לחסר בוויטמין.
כיון ש-MMA הוא מטבוליט של החומצה האמינית ואלין, יש הנוהגים לעשות מבחן תיגר על ידי מתן פומי של 10 גרם ואלין, ומייד לאחר מכן תחילת איסוף שתן של 24 שעות בו תימדד רמת MMA.
הוראות לביצוע הבדיקה
יש לבצע את הבדיקה בדם לאחר צום של 12 שעות, ונטילת הדם נעשית במחנה כימית (פקק אדום או צהוב), עם הפרדה מיידית של הנסיוב ושמירתו בהקפאה עד ביצוע הבדיקה. בדיקת שתן נעשית אף היא לאחר צום של הלילה, כאשר מתרוקנים משתן הראשון של הבוקר לאסלה, ונוטלים דגימה של 10-15 מיליליטר של שתן הבוקר השני.
הערות שוליים
יש לציין שבתינוקות עד גיל 3 חודשים הערכים גבוהים פי 4-5, והם יורדים בהדרגה ומגיל שנתיים ומעלה ערכי MMA דומים לערכים במבוגרים.
