מדריך בדיקות מעבדה – מאת פרופ' בן-עמי סלע / יחס בינלאומי מתוקנן – International normalized ratio – I

 באדיבות ויקירפואה

מעבדה

תפקודי קרישה

תחום

הערכת מערכת הקרישה בעיקר באלה המטופלים בתכשירים נוגדי-קרישה

טווח ערכים תקין

0.8-1.2

בסיס פזיולוגי

INR או International Normalized Ratio היא מדד בינלאומי מוסכם המודד למעשה את זמן הפרותרומבין (ה-PT), ויתרונו בכך שהוא מנטרל את ההבדלים בתוצאת PT בין מעבדות שונות בהן נעשה שימוש במגיבים שאינם בהכרח אחידים. כיוון שהחומרים במעבדה המשמשים לביצוע הבדיקה הם ממקור ביולוגי, ללא מדד INR לא ניתן היה להשוות בין בדיקות שונות ממעבדות שונות או אפילו בין בדיקות מאותה מעבדה, המשתמשת במגיבים מאצוות שונות. לכן מדד זה מאפשר לנטר את יעילות התרופות מונעות הקרישה כדוגמת Coumadin ‏(Warfarin) (קומדין ; וורפרין) ולהתאים את מינוניהן.

הנוסחה לחישוב INR היא: patient`s PT/normal mean PT) xISI), כלומר נמדדת זמן הפרותרומבין של הנבדק, וכן את זמן הפרותרומבין של פלסמה המהווה מאגר (pool) של דגימות רבות של אנשים בעלי תפקודי קרישה נורמאליים. המנה המתקבלת מחלוקת ערך PT של הנבדק לערך PT של המאגר התקין, מוכפלת בערך המדד ISI או International Sensitivity Index, הנקבע על ידי החברה המספקת את תכשיר ניטור הקרישה, על ידי השוואת פעילות ה-thromboplastin בתכשיר הנתון בהשוואה ל-thromboplastin תִקני של ארגון הבריאות העולמי (WHO). כך ניתן להעריך את זמן הקרישה באופן אחיד בכל המעבדות בעולם, ללא קשר לאיכות הריאגנטים בהם משתמשות המעבדות השונות. ומתקבל באופן תיאורטי שככל שתכונות הקרישה בדמו של נבדק מסוים תקינות ודומות לאלה של מאגר הדגימות

הנורמאליות, יהיה ערך ה-INR שלו קרוב יותר לערך 1.0. ככל שמינון הקומדין גבוה יותר ערכי INR גדלים בהתאם.

שיטת הבדיקה

מדידת זמן פרותרומבין (PT) היא השיטה השכיחה ביותר תוך שימוש בפלזמת הדם. הדם נלקח למבחנת ציטראט (פקק תכול), המשמש כנוגד קרישה, בקשירת יוני סידן בדם. לאחר סרכוז, מוסף עודף סידן, לנטרול השפעת ציטראט, מה שיאפשר לדם להיקרש. הוספת גורם קרישה III (הידוע כ-tissue factor), מביאה לתחילת תהליך הקרישה, הנמדד באופן אופטי. יש מעבדות המודדות באופן ידני, מה שמנטרל הפרעה במדידה על ידי דגימת ליפמיות או עתירות בילירובין.

תוצאת מדידת זמן פרותרומבין (PT) שהיא פרק הזמן הנדרש לדם להיקרש לאחר הוספת factor III (ממקור בעלי חיים) עלולה להתקבל שונה באנשים בריאים בהתאם למערכת האנליטית בשימוש. עיקר ההבדלים בתוצאות מיוחסים לאצוות שונות של הגורם הרקמתי (factor III) הנכלל במגיבי הריאקציה. ההבדלים אלה היו בבסיס מבדק INR שהחל להיכנס לשגרת המעבדות באמצע שנות ה-80. כל יצרן מגדיר את ערך ISI ל- factor III שהוא מנפיק. ISI הוא מדד רגישות בינלאומי המצביע כיצד אצווה מסוימת של factor III משתווה לדגימת גורם רקמתי זה שעברה סטנדרטיזציה בינלאומית. ערך ISI הוא בדרך כלל בתחום שבין 1.0 ל-2.0.

מדידת זמן פרותרומבין באה להעריך את "מסלול הקרישה החיצוני" (extrinsic pathway), שמהירותה מושפעת רבות על ידי רמת פקטור VII. גורם קרישה זה הוא בעל תקופת מחצית-חיים קצרה, ולסיתזה שלו נדרש ויטמין K, מה שמסביר את זמן פרותרומבין ארוך בחסר ויטמין זה, שיכול להיגרם על ידי טיפול בקומדין, ספיגה לקויה של הוויטמין במעי, או חסר באוכלוסיית חיידקי מעי המייצרים ויטמין זה, מה שאופייני ליילודים בימי חייהם הראשונים. בנוסף, סינתזה מעטה של פקטור VII אופיינית למצבים של מחלת כבד קשה, או בצריכה מוגברת של פקטור זה כמו ב-DIC.

טווחי INR המומלצים בתרחישים שונים הם: בפרפור פרוזדורים, תסחיף ריאתי (PE), אירוע מוחי חולף (TIA), או פקקת ורידים עמוקים (DVT) בוורידים פרוקסימאלים היעד הוא INR של 2.0-3.0; לאחר ניתוחים להשתלת מסתם לבבי מכאני או אירועים חוזרים של תרחישי פקקתיים-תסחיפיים בוורידים, או טיפול משולב של קומדין ו-Heparin ‏(Heparin) קטן מולקולארי דוגמת Clexane ‏(Enoxaparin) (קלקסן ; אנוקספרין) בפרקי זמן שלאחר ניתוחים אורתופדיים להחלפת מפרקי ברך או ירך, יעד INR הוא בדרך כלל של 2.5-3.5.

ערכים תקינים

לאדם בריא: 0.8-1.2. לחולים הסובלים מפרפור פרוזדורי לב אמורים ערכי ה-INR להיות 2-3 לחולים בעלי מסתם לב מלאכותי אמורים ערכי ה-INR להיות בתחום של 2.5-3.5. ערכים גבוהים: INR מעל 3.5 עלול להעיד על סכנת דימומים. ערכים נמוכים: INR מתחת ל-1 אצל אנשים בריאים ומתחת ל-2 אצל אנשים הסובלים מפרפור פרוזדורים או בעלי מסתם מכאני מעלה את הסיכון להיווצרות קרישי דם קטלניים,

ההשפעה של תרופות שונות על יעילות קומאדין ועל רמת ה-INR? ישנן תרופות המאיצות את פעילותו ונוטות לפיכך להאריך את ה-INR, ולעומתן תרופות המעכבות את פעילות קומדין, נוטות לגרום ל INR נמוך יותר. תרופות המאיצות את השפעת קומאדין הן: Paracetamol‏ (פרצטמול), Amiodarone (אמיודרון),‏ סטרואידים אנאבוליים,‏ Fluconazole‏ (פלוקונזול), Lovastatin‏ (לובסטטין), Metronidazole‏ (מטרונידזול), Omeprazole‏ (אומפרזול), Phenylbutazone‏ (פנילבוטזון), Pheytoine‏ (פניוטוין), Propranolol (פרופרנולול),‏ Quinidine‏ (קינידין), Cimetidine (סימטידין), ‏ Tamoxifen (טמוקסיפן)‏ , Resprim‏ (trimetoprim-sulfametoxazole) (רספרים ; טרימטופרים-סולפהמטוקסזול).

במצבים פתולוגיים שונים מתקיים סיכון מוגבר לקרישיות יתר.

חולים בשכיבה לאחר ניתוחים או מחלות ממושכות, חולי אי ספיקת לב כרונית, חולים בעלי עודף משקל משמעותי, מחלה טרשתית מפושטת, חולי סרטן, נשים הרות, חולים עם מחלות מוּלדות שונות של מערכת הקרישה.

הטיפול בנוגדי קרישה מיועד למנוע היווצרות פקקת (טרומבוזיס) בכלי הדם. הסיבות השכיחות ביותר לטיפול בקומאדין הן: פרפור/רפרוף פרוזדורים, מסתמים תותבים מכאניים וחולים במחלת מסתמים ריאומטית, שתלים אורתופדיים, פקקת חריפה או כרונית בוורידים עמוקים בגפיים תחתונות ומחלות קרישה מולדות או נרכשות דוגמת לופוס אנטיקואגולנט או מוטציה בפקטור LYDEN V. גם חולים לאחר אוטם שריר הלב עם פגיעה במבנה החדר השמאלי וחולים בהפרעות קצב שונות, העלולים לפתח קרישי דם על המסתמים ובחללי הלב, אמורים לצרוך נוגדי קרישה בגישה פרופילקטית.

קומאדין מדכאת את פעילותו של אנזים המחבר בין ויטמין K לחלבוני קרישה מסוימים (פקטורים II, VII, IX, X), ובכך הוא מפריע לפעילותה התקינה של מערכת הקרישה. השפעת קומאדין אומנם מיידית, אך איזון רצוי של רמת "דילול" הדם מתרחש רק לאחר מספר ימים. לרוב צריך 3-4 ימים של טיפול עד לאיזון רצוי. לעיתים קרובות מאוד קיימת שנוּת בתגובת החולים למינונים שונים של קומאדין. יש הנזקקים רק למינונים קטנים של התרופה ובאחרים נדרשים למינונים הגבוהים יותר על מנת להגיע לאותה רמת INR. תדירות הניטור תלויה במצב האיזון של ערכי ה INR אצל החולה. בתחילת הטיפול נדרש ניטור לעיתים קרובות יותר על מנת לקבוע את המינון הנדרש כדי להגיע לערכי INR רצויים. בהמשך לאחר איזון אפשר להפחית את תדירות הבדיקות. רוב האנשים נזקקים לבדיקה שבועית אך במקרים מסוימים כאשר האיזון טוב מאוד אפשר לבצע בדיקת דם רק פעם בשלושה שבועות.

זמן השפעה של תרופה מוגדר כזמן מחצית החיים שלה. זמן מחצית החיים של קומאדין הוא 72 שעות. לכן, גם לאחר הפסקת השימוש בתרופה זו השפעתה תורגש למשך מספר ימים, כאשר רמת INR תקטן בהדרגה במהלך הימים לאחר הפסקתה.

תרופות המאטות את השפעת קומאדין על ידי התערבות במטבוליזם שלו בכבד, כגון סטרואידים של בלוטת יותרת הכליה, ברביטוראטים, Trazodil ‏(Trazodone) (טרזודיל ; טרזודון), Ulsanic ‏(Sucralfate) (אולסניק ; סוכרלפט), Rifampin (ריפמפין), פניצילין, Grifulin forte ‏(Griseofulvin) (גריפולין פורטה ; גריסאופולבין), Cholestyramine (כולסטיראמין), Atripla (אטריפלה), Carbamazepine (קרבמזפין) שבנוכחותן יש להעלות את מינון הקומדין. תרופות אחרות כגון Eltroxin ‏(Levothyroxine) (אלטרוקסין ; לבוטירוקסין) דורשות את הקטנת המינון של קומדין.

תרחישים המגבירים השפעת קומדין

גיל מבוגר, אי ספיקת לב, מחלות כבד ודרכי מרה, תת ספיגה, מחלות חום, יתר פעילות של בלוטת המגן, תת תזונה.

מצבים קליניים בהם מופחתת השפעת קומדין

דיאטה עשירה בוויטמין K, עמידות (מולדת) לקומדין, תת פעילות של בלוטת המגן, תסמונת נפרוטית.

כמות מוגברת של ויטמין K עלולה להפחית בצורה משמעותית את השפעת קומדין ולגרום לערך INR נמוך. יחד עם זאת, בעת טיפול בקומדין אין בהכרח איסור באכילת ירקות מכל סוג, אך חיוני להקפיד על אכילת דיאטה קבועה עם מינונים יחסית קבועים של אותם אבות מזון. באלה המעדיפים אכילת ירקות, מינון קומדיןיאוזן בהתאם, אם חלים שינויים משמעותיים באופי הדיאטה. מומלץ לבדוק רמת INR לעיתים קרובות יותר לנטר את השינויים ברמת דילול הדם, ולשנות במידת הצורך את מינון קומדין.

תכולת ויטמין K שונה בסוגי מזונות שונים. מזונות הנחשבים עתירי ויטמין K הם: חסה לסוגיה, כרוב ירוק, כרוב ניצנים, כרובית, ברוקולי, חומוס, עדשים, סויה, לפת, סובין, כבד בקר ועוף, אספרגוס, אבוקדו, שעועית ירוקה, עלי מנטה למיניהם (נענע), פטרוזיליה, כוסברה, תרד ותה ירוק.

אלכוהול במידה סבירה (עד 2 כוסיות משקה אלכוהולי ביום) אינו פוגע בפעילות קומדין.

תופעות העלולות להחשיד לרמת INR גבוהה מדי

דימום מהחניכיים בעת צחצוח שיניים, דימום מהאף, שטפי דם תת-עוריים (המאטומות), שטפי דם בלובן העין, דימום ממושך מחתך שטחי, דימום ממושך מהחניכיים, מאקרו-המאטוריה. הקאה דמית או בצבע חום, צואה שחורה או דמם רקטאלי, כאבי בטן חזקים ללא שלשולים או הקאות.

אחד המכשירים המקובלים למדידת INR הוא CoaguChek, מכשיר מתוצרת Roche Diagnostics, המבצע בדיקת PT וממיר אותה לערכי INR. מכשיר CoaguChek בודק דם קפילרי או ורידי. טיפת הדם הנדרשת היא בנפח של 10 מיקרוליטר, והתוצאה מתקבלת בתוך כדקה מרגע הנחת הטיפ