בניגוד למה שהיה מקובל לחשוב, הקצב שבו תאי העצב מנצלים חמצן לא תמיד תואם לאות הנמדד בתהודה מגנטית תפקודית (fMRI). התוצאות עשויות לשפוך אור חדש על אלפי מחקרים קודמים.
במדע בדרך כלל נעדיף מדידה ישירה – למדוד בדיוק כיצד משתנה מדד פיזיולוגי מסוים, דוגמת קצב לב בתגובה לגורם חיצוני כמו סרט מפחיד. אולם כאשר מוקד המחקר הוא המוח מסובך יותר למדוד ישירות את הפעילות העצבית, משום שהוא מוגן מתחת לגולגולת. לרוב מעניין אותנו מה קורה במוח של יצור חי ומתפקד: אומנם אפשר להפיק מידע רב ממחקרים על רקמות ונתיחות שלאחר המוות, אבל הם לא יעילים על מנת להבין מה קורה במוח בזמן אמת ולא מאפשרים לראות שינוי לאורך זמן.
אחת השיטות הנפוצות במדעי המוח, בעיקר במחקרים על בני אדם, היא דימות מוח תפקודי בתהודה מגנטית (ובאנגלית Functional Magnetic Resonance Imaging, או בראשי תיבות fMRI). האות שנמדד בשיטה הזאת נקרא אות הבולד (BOLD), ראשי תיבות של Blood Oxygenation Level Dependent (תלוי ברמת החמצון בדם), והוא מודד את השינוי ברמת החמצון של ההמוגלובין, החלבון שנושא את החמצן בדם. כלומר, האות מלמד האם להמוגלובין קשור חמצן, או שהתאים כבר השתמשו בו וההמוגלובין אינו נושא חמצן. הנחת היסוד היא שתאי עצב פעילים ש”מתאמצים” יצרכו יותר אנרגיה וחמצן, וככל שהם מנצלים יותר חמצן יהיה צורך באספקה נוספת של תאי דם נושאי חמצן.
כתוצאה מכך מתקבל אות בעל צורה אופיינית של שינוי שנקראת פונקציית התגובה ההמודינמית: בתחילה, תאי העצב צורכים את החמצן מההמוגלובין, המוגלובין שלא קשור אליו חמצן יוצר הפרעה בשדה המגנטי ולעיתים נראה באות הנמדד מעין ירידה קטנה (היא לא תמיד ניתנת למדידה). לאחר מכן, היות ותאי העצב עדיין פעילים וזקוקים לחמצן נוסף, הגוף מגיב בהזרמת דם רב לאזור, דם שבו המוגלובין שקשור אליו חמצן. את השטף הזה נראה כעליה חדה למדי באות. לאחר מכן, כשתאי העצב סיימו את פעילותם המאומצת, נראה ירידה באות הבולד המשקפת את הירידה בנפח זרימת הדם – כבר אין לאזור צורך באספקת חמצן כה משמעותית. תאי העצב פועלים מהר, בטווחי זמן של אלפיות שניה, ואילו שינויים בקוטר כלי הדם אורכים מספר שניות. לכן אות הבולד איטי ביחס לפעילות העצבית, אך יש לו יתרון גדול: הוא מאפשר מדידה לא פולשנית של הפעילות בזמן שהנבדק ער ומבצע מטלות שונות. השיטה הפכה נפוצה מאוד במדעי המוח, ועשרות אלפי מחקרים בוצעו בעזרתה.
אולם מחקר חדש, שבו עקבו אחרי ניצול החמצן של תאי העצב, הראה שהקשר בינו ובין אות הבולד לא תמיד ברור כפי שחשבנו: בכ-40 אחוזים מהמקרים ניצול החמצן של תאי העצב אינו תואם לעליית אות הבולד, ולעיתים הקשר בין ניצול החמצן לבין אות הבולד בכלל הפוך: באזורים במוח שבהם האות יורד, צריכת החמצן עולה ולהפך.
להרחיב את התמונה
החידוש במחקר הוא שכלי המדידה אומנם היה MRI, אולם בנוסף לאות הנמדד בסריקה אנטומית, שמשקף הבדלים בהרכב הרקמות, ולאות הבולד המוזכר למעלה, נעשה שימוש גם במדדים כמותיים להערכת זרימת הדם למוח ונפח הדם הזורם. השילוב בין השיטות מאפשר להעריך את צריכת החמצן במוח בלי מדידה ישירה מכלי הדם במוח. הדבר מבוסס על חוק פיק, שקובע כי צריכת החמצן שווה למכפלה של קצב זרימת הדם בשיעור מיצוי החמצן. מכאן שכדי לדעת כמה חמצן המוח צורך, עלינו לדעת לא רק כמה דם מגיע אליו, אלא גם כמה מהחמצן בדם אכן מגיע לתאים.
במבט ראשון נדמה כי הממצאים שומטים את הקרקע מתחת לאלפי מחקרים שבהם השתמשו ב-fMRI ומדדו את אות הבולד. אולם מי שמתעמקים בתחום לא יופתעו לגלות כי ישנם אזורים במוח שבהם עלייה באות הבולד אינה משקפת עלייה בצריכת החמצן. כבר בשנת 1998 הציעו טימותי דיוויס (Davis) ועמיתיו מודל תיאורטי לחישוב מתמטי של הקשר בין אות הבולד לבין שינויים בזרימת הדם במוח וחילוף החומרים של החמצן. המודל צופה שהתגובה הקלאסית, כלומר, אות הבולד השכיח במחקרי fMRI, תתרחש רק כאשר העלייה בקצב זרימת הדם עולה משמעותית על קצב השימוש בחמצן, ומצד שני, הוא צופה שכאשר תאי עצב צורכים הרבה חמצן אך קצב זרימת הדם לא עולה במידה ניכרת, אות הבולד ייראה ללא שינוי, או שאפילו יחול שינוי שלילי: אות הבולד ירד כאילו האזור במוח פעיל פחות, אף שבפועל תאי העצב פעילים וצורכים הרבה חמצן.
ממצאי המחקר למעשה מוסיפים גורם חדש לתמונה: שיעור מיצוי החמצן מהרקמות. כאשר תאי העצב פעילים וזקוקים לחמצן ולאנרגיה נוספת, ייתכן שיגיע למוח הרבה דם עשיר בחמצן והתאים ישתמשו בו, מה שישפיע על אות הבולד הקלאסי, אולם קיימת אפשרות נוספת – תאי העצב שזקוקים לחמצן ישתמשו בו באופן יעיל יותר, וימצו יותר חמצן מתאי הדם האדומים בלי לשנות את קצב זרימת הדם. מדד זה, השינוי בשיעור מיצוי החמצן, אחראי כנראה לשונות הגבוהה שנמדדה בין צריכת החמצן לאות הבולד ולחוסר ההתאמה בין צריכת החמצן של אזורים מסוימים לבין אות הבולד שנמדד.
אזורי מוח שונים – מיצוי שונה של חמצן
האם מדובר באזור מסוים במוח שהתאים בו יכולים למצות חמצן באופן שונה? לא בדיוק. במחקר השתתפו 40 נבדקים שביצעו מספר מטלות: מטלת זיכרון, מטלת חישוב מתמטי, מטלת ביקורת, מטלה שפתית שבה נדרשו להתבונן ברצף של אותיות באנגלית וללחוץ על כפתור אם האות הראשונה ברצף היא תנועה (“אות ניקוד”), ומצב מנוחה, שבו הנבדקים לא עשו דבר ונתנו למחשבותיהם לנדוד באופן חופשי. המטלות השונות מכוונות להפעיל אזורים שונים במוח הקשורים לתיפקודים שונים.
החוקרים בחרו במטלות שנחשבות “קלאסיות” במחקר, וכבר יש עליהן גוף ידע מבוסס, כולל אילו אזורים מראים שינוי של אות הבולד בזמן ביצוע המטלה. למשל, במטלת זיכרון נצפה לראות עלייה באות הבולד בהיפוקמפוס, אזור במוח שקשור לזיכרון. כאשר נבחנו כל אזורי המוח הקשורים לכלל המטלות, נמצא כי ב-32 אחוזים מאזורי החומר האפור השינוי באות הבולד תאם לשינוי בצריכת החמצן, כלומר אזורים אלה התנהגו בהתאם לפונקציית התגובה ההמודינמית המוכרת. לעומת זאת, ב-22 אחוזים מהאזורים הקשר בין מיצוי החמצן לאות הבולד היה הפוך, ואילו ב-46 אחוזים הנותרים לא היה שינוי בפעילות בעקבות המטלות.
החוקרים שמו לב שמרבית האזורים שנבחנו ובהם הפעילות היתה הפוכה לאות הבולד היו באזורים במוח ששיכים לרשת ברירת המחדל, רשת של אזורים המופעלת בעיקר בזמן חלימה בהקיץ ומנוחה. כאשר הנבדקים ביצעו את מטלת החישוב היתה ירידה באות הבולד ברשת ברירת המחדל, אך כאשר הם היו צריכים להיזכר בפרט אוטוביוגרפי אות הבולד ברשת עלה, אולי משום שפעילות רשת ברירת המחדל מקושרת לתפיסת העצמי. תגובות הבולד של הרשת היו צפויות ומתאימות למחקרים קודמים, אולם כשנבחן מיצוי החמצן של התאים, כשני שלישים מאזורי רשת ברירת המחדל שנמדדו הראו תגובה הפוכה – כלומר, ניצול החמצן של התאים לא תאם את אות הבולד. חוסר ההתאמה בין מיצוי החמצן לבין השינוי באות הבולד היה לא צפוי, וייתכן שבמיוחד ברשת זו פונקציית התגובה ההמודינמית הקלאסית אינה המדד שמתאר באופן מדויק את התנהגות התאים.
לאור ממצאי המחקר, יתכן שעל הקהילה המחקרית להעריך מחדש את הפרשנות של מחקרי fMRI קודמים: ייתכן שהתנודות באות הבולד מבטאות שינויים בזרימת הדם, ולא בהכרח שינויים בפעילות הנוירונלית באזור מסוים במוח. ממצאי המחקר מזכירים את חשיבותם של שניים מהעקרונות הבסיסיים ביותר במדע: הטלת ספק וגמישות מחשבתית. ייתכן שבעתיד, שימוש בשיטות להערכת מיצוי החמצן יאפשר להבין טוב יותר את השינויים המוחיים המתרחשים במצבים פסיכיאטריים, בתהליכי הזדקנות או במחלות ניווניות של המוח.
מאת: ד”ר עדי יניב
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
