לגופנו יש יכולת מופלאה לזכור איומים שסיכנו אותו ולהיות מוכן לקראתם אם יחזרו. אך חלק ממחוללי המחלות משתנים בהתמדה, וגם הנוגדנים ותאי הזיכרון שלנו עלולים לדעוך עם הזמן.
מערכת החיסון שלנו היא כלי משוכלל להפליא: היא יודעת לזהות פולשים, לנטרל ולהשמיד אותם. ולא רק זה – היא גם זוכרת את הפולשים שהיא פגשה בעבר, ומסוגלת לטפל בהם במהירות וביעילות במקרה שתפגוש בהם שוב. אפשר לדמות אותה לספרייה משוכללת: כל מחולל מחלה שפגשנו בעבר נשמר על המדפים באופן מסודר, כך שאם נפגוש בו שוב נזהה אותו מיד ונדע בדיוק איך להתמודד איתו. זהו הזיכרון החיסוני. אבל פעמים רבות המידע הזה דוהה והולך לאיבוד. למה זה קורה?
הצבא שבתוכנו
ממש כמו צבא מיומן, תאי מערכת החיסון מתחלקים לפלוגות וצוותים, שכל אחד מהם מיומן בהגנה מסוג אחר. כשחיידק או נגיף נכנסים לגוף, הצבא הפנימי שלנו יודע לזהות אותו, ולהבדיל בינו לבין תאי האדם שמרכיבים את גופנו, וחומרי המזון החיוניים לקיומנו.
כשמחולל מחלה (פתוגן) חדש נכנס לגופנו, המערכת הראשונה שמתייצבת נגדו היא התגובה החיסונית המולדת. זהו קו ההגנה הראשון, שנותן מענה מהיר במטרה לעצור את האויב, או לפחות לשבש את התקדמותו. במהלך קרב הבלימה הזה, גופנו מגייס את היחידות המובחרות שלו: מערכת החיסון הנרכשת. תפקידה הוא לתקוף באופן ממוקד את מחולל המחלה בצורה שתצמצם למינימום את הנזקים שנגרמים למערכות גופנו. כמו כן היא שומרת זיכרון חיסוני לטווח הארוך כך שאם אותו אויב יופיע שוב בעתיד, מערכת החיסון הנרכשת תזהה אותו ותדע להתמודד איתו. שתי התגובות חשובות, ובסופו של דבר, המענה שיביא למיגור הפולש יורכב משיתוף פעולה ביניהן.
כשהתגובה המולדת נכנסת לפעולה, התאים הראשונים שמתייצבים בחזית הם הפאגוציטים, שכוללים מקרופאגים ותאים דנדריטיים – תאים בולעניים ששואבים כל מה שנראה להם חריג. הם מסוגלים לזהות מגוון רחב של מולקולות שמקורן בחיידקים, נגיפים, טפילים ופטריות, וכשהם מזהים מולקולה חשודה הם בולעים לתוכם את הגורם החשוד שמקושר אליה.
תפקידם של התאים הבולעניים לא נגמר בניקוי ושאיבה של מחוללי המחלות. הפתוגן שבלעו מפורק בתוכם למרכיביו, ובסוף התהליך הם מציגים חלקים ממנו על פני השטח שלהם. החלקים האלה, שנקראים אנטיגנים, מעוררים את התאים של מערכת החיסון הנרכשת וגורמים להם להגיב וליצור נוגדנים ספציפיים נגד האנטיגנים הללו – כלומר מולקולות שנקשרות למחולל המחלה ומקילות על מערכת החיסון לאתר ולהשמיד אותו.
מאיפה אתה מוכר לי?
חיילי המערכת הנרכשת הם תאים שנקראים לימפוציטים: תאי T ותאי B. הם אלה שמתמודדים באופן ממוקד עם הפולש. אחרי שהתאים הבולעניים של המערכת המולדת מציגים להם חלקים מפורקים של מחולל המחלה, הלימפוציטים יוצאים לפעולה. תאי T ציטוטוקסיים משמידים תאים נגועים, ותאי B פותחים בייצור המוני של נוגדנים ספציפיים נגד האנטיגנים הללו. על כל הפעילות הזאת מנצחים תאי T מסוג נוסף, שנקראים תאי T מסייעים.
כל לימפוציט מתמקד באנטיגן אחד, ופועל בצורה ממוקדת נגדו. חלק מהתאים הללו הופכים לתאי זיכרון, ששומרים בתוכם תיעוד של המטרה שלהם לטווח הרחוק.
כל לימפוציט מתחיל את קיומו בצורה לא פעילה וממתין לקריאה שאולי לא תגיע לעולם. כשהוא נתקל בתא שמציג אנטיגן הוא מופעל ועובר תהליך שממקד אותו במטרה שפגש. כך תאי הזיכרון נותרים רדומים בגוף עד שהם פוגשים שוב במאפיין הספציפי של מחולל המחלה שהם למדו להכיר, ואז הם מתעוררים ויוצרים תגובה חיסונית מדויקת ומהירה.
ההגנה החיסונית הזאת תישמר רק אם מחולל המחלה המקורי דומה מספיק לפולש החדש שחדר לגוף אחריו. נגיפים וחיידקים רבים מתגברים על מנגנוני ההגנה שאמורים לפעול נגדם על ידי שינויים גנטיים קטנים (מוטציות) שמתרחשים בחומר התורשתי שלהם ומשנים את החלקים שלהם שמערכת החיסון למדה לזהות. לעיתים די בשינוי קטן כדי לשבש לחלוטין את התגובה החיסונית שפיתחנו.
מערכת החיסון יודעת לתת מענה לכמה אנטיגנים שונים במקביל. מדובר בתהליך דו-שלבי. בעת החשיפה הראשונה למחולל המחלה, תאי B מייצרים נוגדנים ספציפיים התחלתיים, שנקראים IgM. התהליך הזה אורך כשבועיים, ואחריו כמות הנוגדנים בדם פוחתת והמערכת נרגעת.
אך הנוגדנים לא נעלמים לגמרי. בדם נשארים גם תאי זיכרון מסוג B. בפעם הבאה שניחשף לאותו מחולל מחלה, התאים הללו יעניקו לנו תגובה חיסונית חזקה ומהירה יותר. בסופה ייוותרו בדם הרבה יותר נוגדנים ותאי זיכרון חדשים. הנוגדנים החדשים הם כבר מסוג אחר. לרוב מדובר בנוגדנים ספציפיים יותר שקרויים IgG ומגיבים חזק יותר, וכך מחוללים תגובה מהירה ומדויקת.
הגנה יזומה
בשנת 1796 הבחין הרופא הבריטי אדוארד ג'נר (Jenner) שאנשים שחיו ועבדו עם בקר חלו פחות מאחרים במחלת האבעבועות השחורות הקטלנית. אלה מהם שנדבקו מהפרות במחלת אבעבועות הבקר, שיכולה להדביק גם בני אדם אך מחוללת אצלם בדרך כלל מחלה קלה למדי, לא פיתחו מחלה קשה כשנדבקו לאחר מכן באבעבועות שחורות. כיום אנו יודעים שמחוללי המחלה הם שני מיני נגיפים קרובים. ג'נר הדביק ילד באבעבועות הבקר, ואחרי שהחלים, ג'נר הדביק אותו בנגיף האבעבועות השחורות הקטלני. הילד שרד, ואיתו נולד החיסון המודרני הראשון.
הניסוי של ג'נר הראה שחשיפה מבוקרת למחולל מחלה דומה אך תמים יחסית יכולה להכין את מערכת החיסון להתמודדות עם מחולל מחלה מסוכן יותר. במקרה שלו, חשיפה לנגיף אבעבועות הבקר סיפקה הגנה גם מפני נגיף האבעבועות השחורות. אותו רעיון נכון לכל החיסונים שבאו בעקבותיו: לאמן את מערכת החיסון מראש, בלי לגרום למחלה המסוכנת עצמה.
חלק מהחיסונים המודרניים נהוג לפצל לשתי מנות או יותר, במטרה להעלות את כמות הנוגדנים בדם ולקבל תאי זיכרון שיישארו במערכת לאורך זמן. בכל מנה כזאת (מנת דחף, או “בוסטר”) נוצרים עוד תאי זיכרון, כך שאם לאחר מכן ניחשף למחולל המחלה האמיתי מערכת החיסון שלנו כבר תהיה ערוכה לקראתו ותגיב במהירות, ביעילות ובעוצמה.
התגובה החיסונית עלולה לדעוך עם הזמן. אט-אט רמות הנוגדנים בדם יורדות, ומאגר תאי הזיכרון מצטמצם. לכן במחלות מסוכנות במיוחד, כמו כלבת, לא מסתמכים רק על זיכרון חיסוני ונותנים תמיד מנות דחף למי שנחשף לבעל חיים חולה, גם אם חוסן נגד המחלה בעבר. בחיסון מניעתי נגד כלבת, שתי מנות יוצרות תגובה שנחשבת מספקת לשנתיים לפחות. מנה שלישית מחזקת את התגובה החיסונית ומובילה לייצור המוני של תאי זיכרון שנותרים בגוף שנים רבות. למרות זאת, מחוסנים שנחשפו לנגיף יקבלו שתי מנות חיסון נוספות ליתר ביטחון, ומי שלא חוסן כלל יקבל גם כמה מנות של נוגדנים מוכנים שיעזרו לגוף להתגבר על הנגיף לפני שיופיעו תסמינים – שפירושם מוות בטוח.
הסביל, הפעיל, המומת והמוחלש
יש כיום כמה סוגים של חיסונים. האבחנה הראשונה היא בין חיסון פעיל, שגורם לגוף לייצר בעצמו תאי זיכרון ונוגדנים, ובין חיסון סביל, שבו מזריקים למתחסן נוגדנים מוכנים. החיסון הסביל מזכיר בפעילותו תרופה רגילה, שכן הוא מספק הגנה זמנית בלבד ולא יוצר זיכרון חיסוני. משתמשים בו רק במצבים שבהם אין זמן לחכות שהגוף ייצר נוגדנים בעצמו, למשל אחרי הדבקה במחלה קטלנית כמו כלבת, או כדי להגן על אנשים מדוכאי חיסון, כגון מושתלי איברים וחולי סרטן שמקבלים תרופות שמחלישות את מערכת החיסון.
החיסונים הפעילים המודרניים פועלים בגישה מדעית ומדויקת יותר מהניסוי המסוכן של ג'נר: הם מבוססים על גרסאות מוחלשות, בלתי פעילות או מפורקות של מחולל המחלה, שמגינות על המחוסן בלי סכנה שיחוללו את המחלה עצמה.
חיסון חי מוחלש מורכב ממחולל מחלה שעבר שינויים מכוונים במעבדה שמקשים עליו להתרבות או לחולל תסמיני מחלה. נגיף כזה יכול להדביק תאים, אך לא להתרבות, וכך מאפשר למערכת החיסון לייצר בניחותא נוגדנים ותאי זיכרון נגדו.
חיסון מומת מורכב מנגיף שעבר טיפול שהרס אותו, כמו קרינה, חימום או טיפול בחומרים כימיים. נגיף כזה לא מסוגל להתרבות וגם לא להדביק תאים, אך מאותת למערכת החיסון ליצור נוגדנים ותאי זיכרון נגדו. בדרך כלל מה שנשאר מנגיף כזה הוא רק חלבוני המעטפת שלו, שמערכת החיסון לומדת לזהות ולזכור, למקרה שניחשף בעתיד למחולל המחלה הטבעי.
במהלך מגפת הקורונה נכנסה לראשונה לשימוש שיטת חיסון חדשה שמבוססת על מולקולות mRNA של הנגיף בלבד, בלי הנגיף עצמו. mRNA היא מולקולה שתפקידה להעביר למנגנוני התא הוראות לייצור חלבונים ספציפיים. בחיסון הקורונה משתמשים בה כדי להורות לתאים של מקבלי החיסון לייצר חלבון ספציפי של הנגיף, שמערכת החיסון שלהם יכולה לזהות ולייצר נגדם נוגדנים.
הגוף זוכר
למה יש חיסונים שמחזיקים מעמד תקופה ארוכה, ויש כאלה שצריך לחזק מחדש כל שנה, כמו החיסון נגד שפעת? איך ייתכן שהחיסון נגד טיפוס הבטן מקנה הגנה למשך שנה-שנתיים ואילו החיסון נגד טטנוס יכול להקנות הגנה גם למשך עשר שנים? הזיכרון החיסוני יכול להישאר שנים רבות. אם זה לא קורה, בדרך כלל הסיבה נעוצה במרוץ החימוש בין מערכות ההגנה שלנו לבין מחולל המחלה. נגיף השפעת, למשל, משתנה כל הזמן, ועובר שינויים גנטיים תכופים שמאפשרים לו להתגבר כמעט בכל שנה מחדש על התגובה החיסונית שיצרנו בעקבות החיסון שקיבלנו. האנטיגנים שלו משתנים, והנוגדנים שיצרנו כבר לא מזהים אותם.
לא כל מחוללי המחלות משתנים בצורה כזאת. נגיף האבעבועות השחורות, למשל, לא השתנה כמעט בכלל, ולכן החיסון נגדו הגן על מי שקיבלו אותו במשך שנים רבות. מאותה סיבה, החיסון נגדו היה יעיל מאוד – עד כדי כך שהאנושות הצליחה להכחיד לחלוטין את הנגיף מחולל המחלה שהרגה מיליוני אנשים לפני המצאת החיסון.
חיסוני הקורונה הראו הצלחה נאה בהגנה מפני גרסאות שונות (וריאנטים) של הנגיף. היום כבר ידוע שהחיסונים הללו מעוררים תגובה חיסונית שכוללת נוגדנים וגם תגובת זיכרון של תאי B ותאי T. בתוך כמה חודשים רמות הנוגדנים דועכות, ואיתן דועכת ההגנה מפני הדבקה. גם השינויים שעובר הנגיף מפחיתים את יעילות החיסון עם הזמן. לעומת זאת, תאי הזיכרון נשארים בגופנו זמן רב יותר, מגינים עלינו ממחלה קשה ומאפשרים למערכת החיסון שלנו להגיב מהר יותר בחשיפה חוזרת. גם חיסוני mRNA ניסיוניים אחרים, שנבדקו על בעלי חיים ובניסויים קליניים מוקדמים בבני אדם, הראו שהם יעילים ויוצרים תגובת זיכרון של תאי B וגם של תאי T, שנשמרת לפחות כמה חודשים לאחר החיסון. דוגמה לכך היא חיסון מבוסס mRNA נגד כלבת, שנמצא כעת בשלבי פיתוח מתקדמים.
גם הנוגדנים משחקים תפקיד מרכזי בזיכרון החיסוני לאורך זמן. הנוגדנים נותרים בדם אחרי החשיפה הראשונה למחולל המחלה. אם הוא שב ופולש לגוף, הנוגדנים מסמנים אותו מיד ומביאים להשמדתו. אך התגובה החיסונית נחלשת עם הזמן. רמות הנוגדנים בדם יורדות ככל שאנו מתרחקים ממועד החשיפה הראשונית. לפעמים גם הזיכרון החיסוני עצמו דוהה. עקב התהליכים הללו, ייתכן שבפעם הבאה שניתקל באותו מחולל מחלה מערכות ההגנה שלנו לא יגיבו מהר או חזק מספיק כדי למנוע מהפולש להתפשט בגופנו.
אחת הסכנות הגדולות לזיכרון החיסוני שלנו היא זאת שמציב נגיף החצבת. הנגיף מעורר בנו תגובה חיסונית חזקה במיוחד. במהלך ההדבקה אנו נחשפים לכמות עצומה של אנטיגנים נגיפיים, ולכן תאי מערכת החיסון מייצרים הרבה מאוד נוגדנים וכן תאי זיכרון ארוכי חיים, שאחראים לייצור המתמשך של נוגדנים ברמות נמוכות למשך שנים רבות, ומספקים הגנה ארוכת טווח. אבל בזמן שנגיף החצבת יוצר זיכרון חיסוני חזק נגד עצמו, הוא עלול למחוק חלק מהזיכרון החיסוני הקיים נגד מחלות אחרות. התופעה הזאת, שבה נגיף פוגע בתאי זיכרון קיימים, קרויה שכחה (אמנזיה) חיסונית.
הפתוגן שהתחפש
חלק ממחוללי המחלות פיתחו במהלך האבולוציה שלהם דרכים להערים על מערכת החיסון. חיידקי סטרפטוקוקוס (Streptococcus pneumoniae), למשל, מקיפים את עצמם במעטפת סוכרית עבה שמקשה על מערכת החיסון לזהות אותם. גופנו מזהה את הסוכרים כמולקולות שדרושות לו, וכך הוא מפספס את החיידק ולא יודע להבחין בינו לבין חומרי המזון שעוטפים אותו. כך המעטפת מסתירה את החיידק מתאי מערכת החיסון, ובמיוחד מפאגוציטים, ומאפשרת לו לשרוד בגוף.
גם נגיפים משתמשים במנגנון כזה כדי להתחמק ממערכת החיסון, ובהם האבולה, ה-HIV, נגיף השפעת ונגיפי קורונה. הם מכסים את האנטיגנים שלהם במולקולות סוכר, וכך מקשים על מערכת החיסון לייצר נגדם נוגדנים יעילים – כאלה שיגיבו רק לנגיף בלי שיפעלו גם נגד מולקולות הסוכר הנחוצות לפעילות התקינה של הגוף. מולקולות הסוכר הללו נוצרות על ידי התא הנגוע עצמו, ודומות למולקולות הסוכר שנמצאות גם על חלבוני הגוף. כך הן יכולות להסתיר את האזורים הפגיעים של הנגיף ולהקשות על הגוף ליצור נוגדנים מנטרלים.
לנגיף HIV, מחולל מחלת האיידס, יש מנגנון נוסף שמשמש אותו כדי להערים על מערכת החיסון: הוא מדכא אותה בעצמו על ידי פגיעה ישירה בתאי T מסייעים, שדרושים ליצירת זיכרון חיסוני. בעקבות זאת לא נוצר זיכרון חיסוני חזק מספיק כדי לסלק את הנגיף מהגוף או להגן על החולה מפני הדבקה בזנים אחרים.
טפיל הפלסמודיום (Plasmodium falciparum), שגורם למחלת המלריה, משתמש בטקטיקה מתוחכמת אחרת: לאורך מחזור החיים המורכב שלו החלבונים שנמצאים על פני השטח שלו מתחלפים באחרים. בשל כך מערכת החיסון מתקשה לזהות ולזכור אותו, והתגובה החיסונית הטבעית שנוצרת נגדו לא מספקת הגנה לטווח ארוך. חולי מלריה עלולים להידבק שוב ושוב גם כי הטפיל משתנה כל הזמן, כך שבהדבקה הבאה הם ייחשפו לטפיל שונה מעט מזה שמערכת החיסון שלהם זיהתה בעבר.
יש מחלות שבהן מערכת החיסון מגיבה, אך אינה מצליחה לייצר תאי זיכרון ארוכי חיים. במקרים מסוימים, למשל אצל חיידק השעלת (Bordetella pertussis) או נגיפים ממשפחת הקורונה, התגובה החיסונית הראשונית לא מספיקה כדי לשמר די תאי זיכרון ארוכי חיים. כתוצאה מכך רמת הנוגדנים בדם דועכת בתוך זמן קצר והגוף חוזר להיות חשוף להדבקה חוזרת.
חיסונים מסוימים יוצרים זיכרון חיסוני טוב יותר מהמחלה עצמה. טטנוס היא מחלה שעיקר הסכנה בה אינה עצם ההדבקה בחיידק, אלא הרעלנים שהוא מפריש. די בכמות קטנה של רעלן כדי לגרום למחלה קשה, ולכן ההדבקה הטבעית לא תמיד חושפת את מערכת החיסון לכמות מספקת של רעלן שתאפשר יצירת זיכרון חיסוני יעיל נגדו. החיסון, לעומת זאת, מבוסס על גרסה מנוטרלת של הרעלן, שמאפשרת למערכת החיסון ללמוד אותו בלי להיפגע. נגיף הפפילומה (HPV) מצליח לחמוק ממערכת החיסון כשנדבקים בו באופן טבעי, אך החיסון נגדו מציג את הנגיף למערכות ההגנה של גופנו בצורה שמעוררת תגובה חיסונית הרבה יותר חזקה. התוצאה היא הגנה ממושכת, ואף טובה יותר מזו שמתפתחת בעקבות זיהום טבעי.
עתיד החיסונים
מחקרים חדשים על תאי B ותאי T עשויים להוביל לחיסונים שיישארו עמידים לאורך זמן, וכך לספק מענה לאתגרים שמציבים בפנינו נגיפים כמו HIV או גידולים סרטניים. נגיף HIV משתנה במהירות, מתחמק מנוגדנים שעלולים לזהות אותו ופוגע בתאי T מסייעים. לכן פיתוח חיסון נגדו מחייב אותנו לעורר תגובה חיסונית רחבה שתכלול תאי B שיוכלו לייצר נוגדנים מנטרלים, וגם תאי T ציטוטוקסיים שיוכלו לזהות ולהשמיד תאים שכבר נדבקו.
חיסוני mRNA מתאימים במיוחד לגישה הזאת משום שהם מציגים לתאי מערכת החיסון את האנטיגנים של הנגיף בלי מנגנוני ההסוואה שיש לנגיף האמיתי. כך הם יכולים לעורר גם תגובת נוגדנים וגם תגובה תאית. נעשים כעת מאמצים לפתח חיסון mRNA נגד הנגיף שיעורר תגובות זיכרון משני הסוגים יחד. חלקם כבר נבדקים במחקרים קליניים.
מחקרים אחרים על HIV מנסים לייצר נוגדנים רחבי טווח שמתאימים לכמה זנים של הנגיף ששונים אלה מאלה מבחינה גנטית. נוגדנים כאלה יזהו אזור מסוים על הנגיף שזהה אצל כל הזנים הרלוונטיים. נעשו כך כמה וכמה ניסיונות ליצור חיסון אוניברסלי נגד שפעת, על בסיס חלקים בחלבונים הנגיפיים שמשותפים לכל הזנים והווריאנטים. עד כה אף אחד מהם לא הניב תוצאות מספקות.
טכנולוגיית חיסוני ה-mRNA נבדקת גם למלחמה נגד גידולים סרטניים. ניאו-אנטיגנים (neoantigens) הם קטעי חלבון בגידול של החולה, שנוצרים עקב שינויים גנטיים נקודתיים בתאי הגידול. חיסונים שמבוססים על ניאו-אנטיגנים יכולים, לפחות להלכה, לחזק במידה ניכרת את תגובת מערכת החיסון של החולה באופן שיתמקד בגידול הסרטני שלו. בעזרת טכנולוגיות ריצוף מתקדמות אפשר לזהות בתאי הגידול שינויים גנטיים שלא קיימים ברקמות בריאות. על הבסיס הזה אפשר להפיק חיסון מותאם אישית לחולה.
הגישה הזאת מעוררת תגובה חזקה של תאי T נגד התאים הסרטניים ואינה פוגעת בתאים בריאים. עם זאת, ההתאמה האישית של החיסונים מסבכת מאוד את תהליך הפיתוח שלהם. חיסון של חברת BioNTech, שמבוסס על mRNA, לטיפול בסרטן הריאות, פועל על ידי הצגת סמנים ייחודיים של הגידולים הסרטניים למערכת החיסון. כך הוא מאמן את הגוף להבחין בין תאים בריאים לתאים סרטניים ולהגיב לגידול בצורה ממוקדת, תוך צמצום הנזק שנגרם במהלך הטיפול לרקמות בריאות. החיסון נמצא כעת בניסויים קליניים על בני אדם, כך שלא ידוע עדיין עד כמה הוא יעיל בכל שלבי המחלה ואם הוא בטוח לשימוש.
הזיכרון החיסוני שומר על גופנו מפני מחלות וזיהומים, אך למרות התחכום של מערכת החיסון שלנו לא כל מחוללי המחלות משאירים בה זיכרון ולא כל חיסון מצליח לספק הגנה לכל החיים. החיסונים המודרניים מסייעים לגוף להכיר מחוללי מחלות מסוכנים בצורה מבוקרת ובטוחה ולפתח עמידות כלפיהם, בשעה שברקע מתחולל מרוץ חימוש נגד נגיפים וחיידקים שמשתנים כל הזמן. מחקרים חדשים מנסים ליצור מצב שבו נוכל לשלוט טוב יותר במערכת החיסון ולשמר את הזיכרון החיסוני לאורך זמן. הדרך לשם עוד ארוכה, אבל הכיוון ברור – עלינו לשדרג את “הארכיון הביולוגי” שלנו כך שיזכור טוב יותר, יגיב מהר יותר, וישמור עלינו בצורה הטובה ביותר.
מאת: דר' מעיין אשכנזי
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
