סדרה חדשה של חומרים אנטי-מוסקריניים לטיפול בפעילות-יתר של שלפוחית השתן

פעילות-יתר של שלפוחית השתן (Over Active Bladder) מתאפיינת במצב פתולוגי בו מתקיימת פעילות בלתי מבוקרת בשריר הדופן של שלפוחית השתן. מערכת השתן התחתונה אחראית על אגירת השתן וריקונו. היא מורכבת משתי יחידות נפרדות: שלפוחית השתן – כיס שרירי, והשופכה – הצינור דרכו מפונה השתן מן הגוף.

על שני איברים אלו שולטת מערכת העצבים המרכזית שמתאמת פעילות מנוגדת: בשלב מילוי השלפוחית – שריר השלפוחית רפוי לחלוטין ומאפשר מילוי ללא כל מתח בדופן; בשלב ריקון השלפוחית – מתכווץ שריר הדופן ותוך כדי כך מעלה את הלחץ בחלל השלפוחית. מערכת העצבים המרכזית מקבלת מידע רציף על הלחץ בשלפוחית תוך דיכוי עליית לחץ בדופן השלפוחית במהלך המילוי. כאשר מנגנון הפעולה של שלפוחית השתן מופרע, כמו במקרים של פעילות-יתר של שלפוחית השתן, הבקרה העצבית המרכזית נעלמת ואיתה הדיכוי של גלי לחץ בדופן השלפוחית. גלי לחץ הנוצרים באופן ספונטאני בדופן, יגרמו לתופעת “תסמונת הדחיפות” הכוללת תכיפות בהשתנה (יותר משבע השתנות במהלך שעות הערות), השתנה לילית, ודחיפות להשתין (“חוסר יכולת להתאפק”).

הסיבות להופעת פעילות-יתר של שלפוחית השתן אינן ברורות לגמרי, אולם ידועים מספר מצבים בהם קיימת שכיחות-יתר של התופעה, ביניהם: מחלות מערכת העצבים המרכזית (כגון פרקינסון, חבלות בעמוד השדרה והגולגולת), מקרים של חסימת השופכה והפרעה לזרימת השתן (למשל בהגדלה שפירה של הערמונית) ובמצבים נפשיים כגון מתח וחרדות.

הטיפול התרופתי הנפוץ והיעיל ביותר עד כה הינו תרופות אנטי-מוסקריניות, וזאת למרות תופעות הלוואי שלהן הכוללות יובש בפה, ראייה מעורפלת ועצירות. למרות שרוב הרצפטורים המוסקריניים בשלפוחית השתן הם מסוג M2, לרצפטורים מסוג M3 נודעת ההשפעה הקלינית הגדולה ביותר על כיווצם של שרירי שלפוחית השתן. פיתוחם של חוסמים מוסקריניים פוטנטיים ללא תופעות לוואי מהווה מטרה של קבוצות מחקר רבות, המנסות למצוא תרופות חדישות לפעילות-יתר של שלפוחית השתן.

חברת  מחקר צרפתית מפתחת בימים אלו סדרה של חומרים המיועדים לחסום רצפטורים מוסקריניים לטיפול בפעילות-יתר של שלפוחית השתן. המחקר מתבסס על העובדה שחוסמי הרצפטור המוסקריני החזקים ביותר הניתנים היום מכילים קבוצת Quinuclidine, ביניהן התרופות solifenacin  ו-tolterodine (איור 1, למעלה). הקבוצה סינתזה מספר רב של נגזרות, כולן מכילות שלד Quinuclidine, אולם הן נבדלות זו מזו בקבוצות המתמירים R1 ו-R2, כפי שניתן לראות באיור 1, למטה.

האפיון הראשון אותו ביססו החוקרים התייחס לקשר שבין הקבוצות המתמירות R1 ו-R2 למידת האפיניות של הנגזרות לרצפטורים המוסקריניים M2 ו-M3. סה”כ בדקו החוקרים קרוב לתשע קבוצות כימיות (ארומטיות, פירידיניות וציקלואלקיליות) אשר הותמרו על גבי עמדות R1 ו/או R2. תוצאות המחקר הראו כי ניתן לוותר על קבוצה ארומטית אחת בעמדת R1 או R2 מבלי לפגוע באפיניות של הנגזרת לרצפטור. לעומת זאת, החלפה של קבוצה פנילית בבנזילית הביאה לירידה של עד פי 1,000 באפיניות לשני סוגי הרצפטורים. בדרך דומה נצפה כי כאשר אחד המתמירים הכיל קבוצה אלקילית קצרה (כגון פנטיל או בוטיל), הייתה ירידה קלה באפיניות לרצפטור M2 בלבד. הנגזרות שהראו את האפיניות הגבוהה ביותר לצמד הרצפטורים היו אלה המכילות בשני המתמירים קבוצות טיוניל (טבעת מחומשת בעלת אטום גופרית).

כדי לאפיין קשר בין הפינוי המטבולי (Metabolic clearance) שנבדק במבחנה בעזרת מיקרוזומים שבודדו מתאי כבד אנושי, להידרופוביות של הנגזרות הנבדקות, הצליבו החוקרים את תוצאות מבחן הפינוי למדרג ההידרופוביות (איור 2). מן התוצאות ניתן לראות כי ככל שהמתמירים פחות הידרופוביים, משתפר הפינוי המטבולי. כך למשל, ניתן לראות כי כאשר המתמירים R1 ו-R2 היו פירידין (Log k' _IAM=1.87), הנגזרות עברו מטבוליזם בקצב נמוך, לעומת הנגזרת המכילה שתי טבעות פניליות
 (Log k' _IAM=2.17). לצורך בניית מדרג ההידרופוביות של הנגזרות השונות, המיסו החוקרים את המולקולות השונות בתערובות של אצטוניטריל/בופר מימי.

בניסויים דומים העריכו החוקרים את יציבותן הכימית של הנגזרות השונות. כך התברר כי הנגזרות המכילות שתי קבוצות פניליות או שתי קבוצות טיוניל אינן יציבות בסביבה החומצית. לעומתן, הנגזרת שהכילה ב-R1 קבוצה פנילית וב-R2 פירידין, הציגה יציבות בסביבה חומצית חזקה – אך באופן מפתיע התפרקה בסביבה פיזיולוגית (pH=7.4).

חשיבותו של מחקר זה היא בביסוס הקשר בין מולקולת השלד, אשר נבחרה בשל היותה חוסמת של רצפטורים מוסקריניים, לבין מתמיריה השונים. העדפה של נגזרות לרצפטורי M2/M3 משמעותה פוטנטיות ופרופיל תופעות לוואי משופר של המולקולה, עקב מתן מינון נמוך יותר. סביר להניח כי בשנים הקרובות נראה תרופות אנטי-מוסקריניות חדשות ומשופרות לטיפול בפעילות-יתר של שלפוחית השתן. ניסוי זה הדגים כי על ידי התמרה בודדת או כפולה של קבוצה כימית ניתן לשנות את האפיניות של מולקולת השלד לרצפטורים השונים ואת מידת ההידרופוביות ואת יציבותן. במילים אחרות, שינוי לכאורה זעיר על גבי מולקולה גדולה עשוי לשנות מאוד את פעילותה, עוצמתה, פיזורה, בטיחותה ופינוייה מהגוף ואת יציבותה הכימית.

הכותבים: המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה”ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית

מקורות:

1. http://www.emama.co.il
2. Jean-Philippe Starck, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 16: 373–377, 2006