הטיפול התרופתי במחלות פסיכיאטריות מחייב החדרת תרופות למוח. אך התרופות, שנלקחות בד”כ דרך הפה או בהזרקה, בהגיען לדם – ייתקלו ב”מחסום” שבין הדם למוח (Blood Brain Barrier), לפני שיוכלו לחדור לתוך המוח. מחסום זה נוצר ע”י התאים המצפים את כלי-הדם הקטנים במוח ותפקידו לווסת את מעבר החומרים, הסוכר, וכמובן גם התרופות מהדם אל המוח. בכך שומר המחסום שהסביבה הפנימית של המוח לא תיחשף לשינויים וזעזועים מבחינת הרכב המלחים והחומרים הנכנסים או יוצאים מסביבת המוח.
המחסום דם-מוח פועל קודם-כל כמחסום אנטומי-פיזי: הוא מורכב משכבה צפופה של תאי אנדוטל, אך בנוסף לכך הוא מורכב גם מתאיtight junction , המונעים מעבר בין תאי האנדוטל. בשנים האחרונות התגלה, כי גם משאבות ה-P-glycoprotein, שעד כה יוחסה פעילותם למנגנון ה-MDR ((MultiDrug Resistance בלבד, לוקחות חלק נכבד בפעילות המחסום דם-מוח, ובכך מונעות באופן פעיל כניסת תרופות לתוך המוח.
רוב התרופות הניתנות היום לטיפול במחלות של מערכת העצבים המרכזית, לרבות מחלות פסיכיאטריות כגון סכיזופרניה ,פרקינסון, הפרעה דו-קוטבית ואלצהיימר, רחוקות מלחדור באופן מלא דרך המחסום דם-מוח. למעשה, רק אחוז נמוך מאוד של התרופות (בד”כ 1%-3%) חודר את המחסום, כך שכמות החומר הפעיל שנאלצים לתת למטופל גבוהה מהכמות הנחוצה לטיפול יעיל במחלה. כתוצאה מכך ישנה התגברות של תופעות הלוואי הכרוכות בטיפול.
|
|
|
תמונה 1 |
בנוסף, יש מצבים בהם לא ניתן לתת תרופה עקב זמינותה הנמוכה למוח, ועל כן נאלצים להסתפק בחומרי המוצא של התרופה, שהם “עתירי” תופעות לוואי. כך במחלת פרקינסון, המתאפיינת בחוסר בדופאמין במוח. הדופאמין אינו עובר את המחסום דם-מוח, ולכן משתמשים ב-Levadopa – חומר המוצא של הדופאמין. אבל רק 1% בקירוב מתוכו יעבור את המחסום דם-מוח, ואילו יתרת התרופה תגרום לתופעות לוואי קשות ולאינדוקציה עצמית, שתביא לירידה ביעילות התרופה לאחר שימוש ממושך בה.
כדי להתגבר על המחסום דם-מוח, בעיקר לצורך מתן תרופות למחלות של מערכת העצבים המרכזית, הוצעו בעבר מספר שיטות. רוב השיטות פולשניות או כוללות שימוש בתרופות המשפיעות על חדירות המחסום (למשל שימוש בווראפמיל), ומתאפיינות לעתים קרובות בתופעות לוואי ובהרס הפיך או בלתי-הפיך של המחסום דם-מוח.
לאחרונה דווח על שיטה חדשה להגברת החדירות של תרופות דרך המחסום דם-מוח. החלבונים הקצריםPegelin ו-Penetratin (18 ו-16 חומצות אמינו, בהתאמה) סונתזו בהשראת חלבונים טבעיים הקרויים פרוטגרינים. חלבונים אלה ידועים בכושר החדירה הטוב שלהם דרך ממברנות ביולוגיות, לרבות דרך המחסום דם-מוח, ושימשו עד כה להגדלת החדירות של חומרים אנטיביוטיים דרך ממברנת החיידק (תמונה 1). חלבונים אלה מצטיינים בחדירות גבוהה דרך הממברנה, כנראה בזכות המבנה המיוחד שלהם: מטען שלילי לצד שייר הידרופובי, המתקרבים ומתרחקים זה מזה בקונפיגורציות השונות אותם מציג החלבון במרחב.
בשיטה זו מבצעים צימוד קוולנטי בין אחד מהחלבונים שהוזכרו, לבין תרופה המיועדת להיכנס למוח. דוקסורוביצין נבחרה כתרופת מודל, מכיוון שנמצאה יעילה מאוד כנגד גידולי מוח במבחנה (In-vitro), אך לא הראתה יעילות במודל חיה, מכיוון שאינה חודרת את המחסום דם-מוח. הפפטיד penetratin נקשר בקשר כימי לדוקסורוביצין (ציור 2) דרך מולקולה מקשרת (N-hydroxysuccinimidylmaleimidopropionate ). על מנת לאפיין את חדירות המוח בכלל ולתרופות בפרט, וכן כדי לעקוב אחר התפזרות התרופה בגוף, השתמשו החוקרים בסמנים רדיואקטיביים (H3 וC14?). המחקר, שהתבצע בעכברים, השווה בין ההתפזרות בגוף של דוקסורוביצין חופשי, לעומת שתי הנגזרות שלו הכוללות את הפפטידים השונים.
|
|
|
תמונה 2 |
תחילה העריכו החוקרים את חדירות התרופות השונות למוח. הדוקסורוביצין החופשי כמעט שלא נמצא במוח, ולמעשה ניתן היה לגלות עקבות שלו רק לאחר שניתן בתוספת של מעכבי משאבת P-glycoprotein. לעומת זאת, צימוד של כל אחד מהפפטידים הביא לעלייה משמעותית (פי 6 עד 20) בקליטת דוקסורוביצין על ידי המוח, למרות שפירושו של צימוד כזה הוא כי התרופה איבדה מהליפופיליות שלה (עובדה שלכאורה אמורה להוריד את החדירות דרך המחסום השומני). בנוסף לעלייה בכמות התרופה במוח, ניתן היה להבחין באזורים שונים בתוך המוח, שרק עם הצימוד נחשפו לתרופה (למשל, האונה האוקסיפיטלית האחורית).
בדיקות נוספות הראו כי עם ההגעה למצב עמיד (steady state), מתפרק הצמד פפטיד-תרופה, כך שהתרופה במצבה החופשי נותרת ופועלת במוח. עובדה נוספת שהתגלתה במחקר חשפה, כי כתוצאה משינויים בחדירות המוח השתנה פרופיל הפיזור בגוף כולו. דוקסורוביצין, תרופת המודל שנבחרה למחקר זה, ידועה בהשפעתה הרעילה על שריר הלב. עובדה זו מגבילה מאוד את השימוש בתרופה ואף מצריכה שימוש בפורמולציות מיוחדות לצורך “הרחקת” התרופה משריר הלב. מתוצאות המחקר עולה, כי פרופיל הפיזור של התרופה המצומדת השתנה, בהשוואה לזו של התרופה החופשית, וכי ריכוזי התרופה המצומדת היו נמוכים ב-60% בלב ובריאות, בהשוואה למתן התרופה המקורית. מערכת זו מוגבלת למתן התרופה בהזרקה לווריד או לשריר ולא במתן דרך הפה, היות שהשרשרת הפפטידית תתפרק במערכת העיכול וסיכוייה לחדור את דפנות מערכת העיכול קטנים.
לסיכום: אמנם המנגנון בו חוצה הצמד פפטיד-תרופה את המחסום דם-מוח אינו ידוע לאשורו, אך די בתוצאות שפורסמו עד כה, כדי להצביע על פריצת דרך בטיפול התרופתי באמצעות תרופות חדשות וותיקות כאחד. תרופות שהוכיחו יעילות במבחנה (In-vitro) אך אינן חודרות דרך המחסום דם-מוח, יוכלו להינתן הודות לשיטה. גם תרופות החודרות למוח באופן חלקי או רק לאזורים מסוימים במוח, יזכו לסיכוי נוסף לחדירה ולהתפזרות בתוך חלל המוח. בנוסף, ניתן יהיה להוריד את המנה הטיפולית של התרופות הניתנות כטיפול במחלות של מערכת העצבים המרכזית, ובכך להקטין את תופעות הלוואי ואת ההוצאה הכלכלית. יתרון נוסף של השיטה הוא השיפור בפרופיל הפיזור של התרופה, בסלקטיביות ובבטיחות.
הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה”ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית
מקורות:
Christophe Rousselle et al, New Advances in the Transport of Doxorubicin through the Blood-Brain Barrier by a Peptide Vector-Mediated Strategy, Molecular Pharmacology: 57: 679-686, 2000
