מדענים שחקרו את האנטיביוטיקה זוסורבלפין גילו שמנגנון הפעולה שלה שונה מכל שאר התרופות המוכרות לטיפול בזיהומים חיידקיים.
בעיית החיידקים העמידים לאנטיביוטיקה מחמירה והולכת. מאז גילוי הפניצילין ב-1928 מתנהל מרוץ חימוש מתמשך בין עולם הרפואה, ששוקד על פיתוח תרופות חדשות נגד זיהומים חיידקיים, לבין היכולת האבולוציונית של חיידקים להשתנות ולפתח עמידות להן. יש כיום חיידקים שעמידים לכמה סוגי אנטיביוטיקה במקביל, ואחדים שחסינים לכל נשק תרופתי שביכולתנו להפעיל נגדם. מחקרים רבים נעשים כדי לגלות אנטיביוטיקה חדשה או למצוא תחליף יעיל לאנטיביוטיקה בהתמודדות עם חיידקים.
נהוג לחלק חיידקים לשתי קבוצות שנבדלות זו מזו במבנים החיצוניים שלהם: חיידקים גראם-חיוביים מתאפיינים בדופן תא עָבָה שמתחתיה יש קרום (ממברנה), ואילו לחיידקים גראם-שליליים יש דופן תא דקה שמסביבה קרום דק נוסף. ההבדל הזה בין שתי קבוצות החיידקים משפיע גם על עמידותם לאנטיביוטיקה. חלק מהאנטיביוטיקות צריכות לחדור לתוך תא החיידק כדי לפגוע בו. לדוגמה סינטומיצין וטטרציקלין נקשרות לריבוזום – אברון בתא שמשמש בית חרושת לחלבונים – ופוגעות ביכולתו לייצר חלבונים חיוניים לקיומו של החיידק. כדי להיכנס לתא החיידק, האנטיביוטיקה צריכה לחדור מבעד למבנים המגינים עליו, וכאן טמון ההבדל המשמעותי בין שני סוגי החיידקים.
הקרום החיצוני של חיידקים גראם-שליליים מקשה עלינו מאוד להתמודד איתם, משום שהוא מגן עליהם מרוב סוגי האנטיביוטיקה. במחקר חדש פענחו מדענים את מנגנון הפעולה של האנטיביוטיקה זוסורבלפין (zosurabalpin), שנכון להיום מפגינה יעילות מרשימה נגד האצינטובקטר (Acinetobacter baumannii) – חיידק עמיד הנפוץ בבתי חולים ומביא למותם של 60 אחוז מהנדבקים בו. עד כה הפעילות של זוסורבלפין נבדקה במעבדה ובבעלי חיים והיא נמצאת כיום בשלב הראשון של ניסויים קליניים בבני אדם. יעילות האנטיביוטיקה נגד החיידק נובעת מהיכולת שלה לפגוע בתפקודו השוטף באמצעות שיבוש הפעילות של אחד מהמנגנונים החשובים לתקינות הקרום החיצוני של החיידק.
מחסום בלתי עביר
הקרום החיצוני של חיידקים גראם-שליליים מכיל ליפופוליסכריד (LPS), מולקולה שצד אחד שלה “אוהב מים” ונקשר אליהם בקלות, והצד השני “שונא מים”. כדי לבנות את הקרום החיצוני שלו, החיידק מעביר את המולקולות הללו מפנים התא החוצה מבעד לקרום הפנימי שלו, באמצעות מעבר ייעודי הקרוי טרנספורטר, או נשא, שמותאם ספציפית להן.
החוקרים שילבו כמה וכמה שיטות כדי לחקור את המבנה של הנשאים הללו ואת תפקידם ותפקידן של המולקולות שעוברות דרכם בתהליך הבנייה של הקרום החיצוני המקיף את החיידק. הם הנדסו חיידקים כך שלכל חיידק יהיו נשאים במבנה אחר, ובחנו איך כל מבנה משפיע על מעבר המולקולה בו. בעזרת הדמיות ושימוש במיקרוסקופ אלקטרונים הם צפו בקפידה בתהליך ואפיינו את כל שלביו. נמצא שהאנטיביוטיקה מתמקדת במבנה המשותף של הנשא והליפופוליסכריד בעת שהוא עובר דרכו, וכך מונעת מהמולקולות החיוניות הללו לצאת אל הקרום החיצוני ולשמור על תפקודו. בסופו של דבר, אחרי עוד כמה שלבים, החיידק מורעל ומת.
כיוון חדש בפיתוח אנטיביוטיקות
לממצאים הללו עשויות להיות השלכות כבדות משקל על פיתוח אנטיביוטיקות חדשות ועל יכולתנו להתמודד עם זיהומים חיידקיים, במיוחד אם מקורם בחיידקים גראם-שליליים. הבנת המבנה והתפקוד של הנשא, החיוני לאספקת מולקולות המשמשות לבניית הקרום החיצוני של החיידק מספקת כיוון חדש לתכנון תרכובות שיוכלו לשבש ביעילות את הובלתם של ליפופוליסכרידים וחומרים חיוניים אחרים הנחוצים לקיומם של אצינטובקטרים וחיידקים נוספים. זוסורבלפין יעילה ביותר נגד אצינטובקטרים ולא תוכל לשמש נגד משפחות אחרות של חיידקים. עם זאת טיפולים משולבים שיתקפו בעת ובעונה אחת כמה מנגנונים בתא החיידק יוכלו לנצל אנטיביוטיקות דומות לזוסורבלפין כדי לפרוץ עבור אנטיביוטיקות אחרות, הפועלות במנגנון שונה, את מחסום הקרום החיצוני המקשה עליהן לפעול, וכך לשפר את יעילותן ולהגביר מחדש את רגישות החיידקים להן.
לצד ההתקדמות החשובה, יש להתכונן גם להשלכות שלה. מחקרים עתידיים על עמידות לתרופות יצטרכו לבחון לעומק מנגנוני עמידות אפשריים שעלולים להתפתח גם מול המנגנון האנטיביוטי הנוכחי. תידרש התייחסות לאופן שבו חיידקים עלולים לפתח עמידות לחומרים שמשבשים את מעברן של מולקולות אלה ואחרות דרך קרום החיידק. ההבנה הזאת תהיה חיונית כדי להבטיח שימוש מיטבי וממושך ככל שאפשר במנגנון האנטיביוטי החדש. אחרת נמצא את עצמנו חוזרים עד מהרה לעמדת פיגור במרוץ החימוש בינינו לבין החיידקים.
מאת: קסניה ז'ורבל
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
