משלוח עד המוח

במחקר חדש הצליחו חוקרים להנדס טפיל נפוץ כך שיפריש חלבון ספציפי לתוך תאי המוח של עכברים.

מחלות של המוח, בין שהן מולדות ובין שאלה מחלות ניווניות הממיתות תאי מוח לאורך השנים, מעסיקות כיום רבים בעולמות הרפואה והמחקר, ששואפים לרפא אותן, או לפחות למצוא פתרונות שייטיבו עם החולות והחולים. עם זאת, הם ניצבים בפני אתגר מרכזי: קשה לטפל במוח בתרופות. הקושי נובע בעיקר ממחסום הדם-מוח, המאפיין את כלי הדם בסביבת המוח. המחסום, שבבסיסו מנגנונים מולקולריים ייחודיים כמו תאים סמוכים בצפיפות גבוהה, מקשה על חומרים לצאת מכלי הדם ולהגיע לתאי המוח. כך הוא מונע את כניסתם של גורמים זרים, כמו חלבונים גדולים ומרבית החיידקים, למוח הרגיש. המאפיינים הללו של כלי הדם במוח מונעים חדירה של גורמים עוינים, אך גם מקשים על החדרת תרופות למוח דרך מערכת הדם ועל טיפול במחלות שפוגעות בו.

עם השנים נעשה שימוש במגוון אסטרטגיות כדי לנסות לפרוץ זמנית את מחסום הדם-מוח. הן נחלו מידות שונות של הצלחה, אך החיפוש אחר השיטה שתאפשר לנו להעביר תרופות למוח עדיין בעיצומו. מחקר חדש שנערך בישראל מציג גישה מפתיעה לבעיה הזאת: שימוש בטפיל קיים שמסוגל לחדור למוח, והנדסתו כך שיעביר פנימה חלבונים מבוקשים. ייתכן שהשיטה הזאת תשנה מהיסוד את הטיפול במחלות מוח בעתיד.

היֵה אמיץ, עכבר!

במחקר השתמשו בטפיל חד-תאי בשם טוקסופלזמה גונדי (Toxoplasma gondii). זהו טפיל קטן מאוד – גדול רק במעט מחיידק – שנוטה להדביק יונקים רבים, אבל עובר רבייה מינית רק בגופם של בני משפחת החתוליים. הוא מוכר במיוחד בהשפעתו הייחודית על עכברים: לפי מחקרי עבר, השפעת הטפיל משנה את התנהגותם וגורמת להם לברוח פחות מחתולים. כך מתאפשר לנגיף להגיע בנקל אל החתולים ולהמשיך להתרבות.

גם בבני אדם טוקסופלזמה גונדי נפוץ, ויותר מכפי שהיינו משערים. כאחד מכל שלושה אנשים נושא את הטפיל בתאי מוחו. הטפיל נמצא לרוב במצב רדום, ורוב הנשאים כלל לא מודעים לנוכחותו, אך כאשר מערכת החיסון מוחלשת, למשל אצל חולי HIV-איידס, הוא עלול להרים את ראשו, להתפרץ ולהפוך סכנה בריאותית של ממש. גם לעוברים, שמערכת החיסון שלהם עוד לא מפותחת, נשקף סיכון, והוא גדל ככל שהאם ההרה נדבקת בשלב מוקדם יותר של ההיריון. יילודים שנדבקו בעודם ברחם עלולים לסבול ממחלה מולדת קשה ולכן בישראל למשל נשים עוברות בדיקות לאיתור הטפיל לפני ההיריון ובמהלכו.

הטפיל שבחדר

טפיל הטוקסופלזמה גונדי התקיים לצידם של היונקים במשך מיליוני שנים, ופיתח מנגנונים מורכבים שמאפשרים לו להדביק את התאים שלהם ביעילות. לכן במעבדתו של עודד רכבי מהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת תל אביב, שם נערך המחקר, ניסו להשתמש בו במקום להיפטר ממנו. "אנחנו אוהבים את הרעיון של פתרון בעיות באמצעות פיתוחים שכבר קיימים בטבע", אמרה שחר ברכה, מובילת המחקר, בריאיון לאתר דוידסון. "בהרבה תחומים, כמו ברפואה ובמחקר, אפשר למצוא מצב מתאים בטבע שבו נוצרו מנגנונים רלוונטיים במהלך האבולוציה, ולקחת מהם השראה במקום להנדס פתרון חדש ממש מההתחלה".

בריאיון לעיתון "הארץ" תיאר רכבי את מנגנון הפעולה של הטפיל: "הוא יודע לתפוס טרמפ על מערכת החיסון ולהגיע באמצעותה למוח. הוא מגיע אל המוח, חודר לתוך הנוירונים, ויכול להישאר שם גם כל החיים. הוא בונה לעצמו מין בועה מוגנת כזו, ואז יושב לו בבועה הזאת ומפריש חלבונים". בהתחשב בתכונות האלה, החוקרים תכננו לנצל את יכולתו השימושית של הטפיל להגיע לתאי המוח ולהפריש לתוכם חלבונים שהוא מייצר. בדרך כלל חלבונים כאלה משמשים את הטפיל להשתלטות על התא, אבל בעזרת כלים מולקולריים שמאפשרים לערוך את החומר הגנטי בתאים של מגוון יצורים, אפשר לגרום לו להפריש גם חלבונים אחרים – חלבונים שיש להם תועלת רפואית, למשל.

טרמפ למוח

כצעד ראשון, החוקרים בחרו להתמקד בתסמונת רט (Rett syndrome). זוהי תסמונת קשה ונדירה הפוגעת בעיקר בילדות, ומביאה להידרדרות בתפקודי התנועה ובכישורים המנטליים שלהן. תסמונת רט נובעת מפגם בחלבון בשם MeCP2 שנחוץ לתאי המוח, ולכן טיפול מערכתי בה עשוי להיות פשוט יותר מבמחלות שמערבות כמה חלבונים. אם בעתיד יוכלו רופאים להוסיף את החלבון התקין למוחן של ילדות עם תסמונת רט, מצבן עשוי להשתפר.

כאשר הוא מדביק את תאי המוח, טוקסופלזמה גונדי מפריש לתוכם חלבונים שהוא מייצר. החוקרים השתמשו בהנדסה גנטית כדי להצמיד לחלבונים האלה את החלבון MeCP2, וכך אפשרו לטפיל להפריש אותו, כך שייכנס לתאי המוח לצד החלבונים האחרים שהטפיל מייצר ומפריש. יעילות השיטה הייתה גבוהה, ובניסוי שנערך על תאים אנושיים הטפילים המהונדסים גנטית אכן הצליחו להכניס לתאים כמויות גבוהות של MeCP2, שגם הגיע לגרעין התא, שם עליו לפעול.

בהמשך, החוקרים רצו לבדוק ש-MeCP2 אכן פעל בתאים שאליהם הוא הופרש. הם עשו שימוש באורגנואידים – מבנים תלת ממדיים של תאים המדמים איבר, במקרה הזה את המוח. האורגנואידים שהודבקו קיבלו את החלבון ביעילות, וגם יצרו חלבונים נוספים שאופייניים לנוכחות תקינה של MeCP2. לבסוף, החוקרים רצו לבחון את יעילות העברת החלבון ביצור חי. לשם כך הם הדביקו עכברים בטפיל ועקבו אחר התפשטותו בגופם. הם מצאו שיעילות הטפיל המהונדס הייתה גבוהה כמו של טפילים רגילים, ושבעיקר תאי המוח של העכבר נדבקו בו. הפרשה מוצלחת של החלבון המבוקש למוח העכבר מעידה על יעילות השיטה בחדירת מחסום הדם-מוח גם בבעל חיים ממשי, ולא רק בניסויים על תאים בצלחת. במוחם של העכברים הטפיל פעל כמצופה והפריש את MeCP2 ביעילות.