טיפול רדיואקטיבי ממוקד עשוי לשנות את רצף הטיפול בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים של מערכת העיכול והלבלב. תוצאות מחקר שלב 3 COMPETE, שפורסמו ב־The Lancet, מראות כי 177Lu-edotreotide (ITM-11) האריכה באופן משמעותי את ההישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) בהשוואה ל־everolimus בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים גסטרואנטרופנקריאטיים מתקדמים וחיוביים לקולטני סומטוסטטין.
המחקר מעניין במיוחד משום שמדובר בהשוואה ישירה בין PRRT – Peptide Receptor Radionuclide Therapy, טיפול המוביל חומר רדיואקטיבי באופן ממוקד אל תאי הגידול, לבין טיפול סיסטמי פעיל ומקובל – ולא מול פלצבו.
ראשית, מהם GEP-NETs?
GEP-NETs – Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors הם גידולים נוירואנדוקריניים שמקורם במערכת העיכול או בלבלב.
תאים נוירואנדוקריניים הם תאים מיוחדים המשלבים מאפיינים של תאי עצב ותאים המפרישים הורמונים, הם קולטים אותות מהגוף ובתגובה יכולים להפריש הורמונים וחומרים ביולוגיים שונים.
כאשר תאים אלה עוברים התמרה סרטנית, עלולים להתפתח NETs . חלק מהגידולים גדלים באיטיות במשך שנים, אך אחרים מתקדמים, שולחים גרורות ודורשים טיפול סיסטמי.
במחקר COMPETE נכללו גידולים בדרגה Grade 1 או Grade 2 – כלומר גידולים ממוינים היטב, שבהם התאים עדיין דומים יחסית לתאים המקוריים ושקצב החלוקה שלהם נמוך עד בינוני.
ומה פירוש SSTR-positive?
אחד המאפיינים החשובים של NETs הוא שבחלק גדול מהם קיימת כמות גבוהה של קולטנים לסומטוסטטין – SSTR בעיקר על פני תאי הגידול.
סומטוסטטין הוא הורמון טבעי המעורב בוויסות הפרשת הורמונים שונים. העובדה שתאי NET רבים מבטאים את הקולטנים שלו מספקת מעין “כתובת ביולוגית” שאליה ניתן לכוון טיפול.
כדי להתאים מטופל ל־PRRT בודקים באמצעות הדמיה ייעודית האם הגידול אכן מבטא קולטנים אלה. אם הוא, SSTR-positive ניתן לנצל את הקולטן כדי להביא את החומר הרדיואקטיבי אל תאי הסרטן.
כיצד פועל 177Lu-edotreotide ?
177Lu-edotreotide היא תרופה רדיופרמצבטית ממוקדת. היא משלבת מולקולה בעלת זיקה לקולטני סומטוסטטין עם האיזוטופ הרדיואקטיבי Lutetium-177 (177Lu) .
המולקולה נקשרת לקולטני SSTR שעל תאי הגידול וכך מביאה אליהם את . Lutetium-177 האיזוטופ פולט בעיקר קרינת בטא, בעלת טווח חדירה קצר יחסית ברקמה. הקרינה גורמת נזק ל־DNA של תאי הגידול ובכך עשויה להביא למותם.
זהו העיקרון של PRRT , במקום להקרין מבחוץ אזור שלם בגוף, משתמשים במולקולה שמזהה מטרה הנמצאת על תאי הגידול ומשמשת כ”שליח” המביא את הקרינה אליהם.
מחקר COMPETE: ראש בראש מול everolimus
מחקר COMPETE היה מחקר שלב 3, אקראי, רב־מרכזי ופתוח, שכלל 309 מטופלים ב־49 מרכזים ברחבי העולם. המשתתפים סבלו מ־GEP-NETs מתקדמים, בלתי נתיחים ומתקדמים, בדרגה 1 או 2, עם ביטוי חיובי של SSTR.
המטופלים חולקו ביחס של 2:1 לקבלת 177Lu-edotreotide או everolimus.
Everolimus הוא טיפול פומי ממוקד המעכב את החלבון mTOR , המשתתף בבקרת גדילת תאים, חלוקתם וחילוף החומרים שלהם. עיכוב המסלול יכול להאט את צמיחת תאי הגידול. התרופה משמשת, בין היתר, לטיפול בסוגים מסוימים של NETs ולכן שימשה במחקר כטיפול השוואה פעיל.
207 מטופלים קיבלו עד ארבעה מחזורי טיפול של 7.5 GBq 177Lu-edotreotide אחת לשלושה חודשים, יחד עם תמיסת חומצות אמינו שנועדה להפחית את החשיפה הקרינתית לכליות. 102 מטופלים קיבלו everolimus במינון 10 מ”ג פעם ביום, למשך עד 30 חודשים.
כמעט עשרה חודשים נוספים ללא התקדמות המחלה
נקודת הסיום העיקרית הייתה PFS – Progression-Free Survival כלומר משך הזמן שבו המטופל נשאר בחיים מבלי שהמחלה מתקדמת.
חציון ה־PFS הגיע ל־23.9 חודשים עם 177Lu-edotreotide לעומת 14.1 חודשים עם everolimus.
יחס הסיכון (HR) להתקדמות המחלה או למוות היה 0.67 – כלומר, ירידה של כ־33% בסיכון להתקדמות או למוות בקבוצת 177Lu-edotreotide.
גם ORR – Objective Response Rate שיעור המטופלים שבהם נצפתה הקטנה מוגדרת ואובייקטיבית של הגידול, הציג פער משמעותי 22% עם 177Lu-edotreotide לעומת 4% בלבד עם everolimus .
ומה לגבי הישרדות כוללת?
בניתוח הביניים, חציון OS – Overall Survival כלומר משך ההישרדות הכוללת ללא קשר להתקדמות המחלה, היה 63.4 חודשים עם 177Lu-edotreotide לעומת 58.7 חודשים עם everolimus.
עם זאת, ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית, ולכן בשלב זה אי אפשר לקבוע שהטיפול מאריך את ההישרדות הכוללת.
פחות תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול
תופעות לוואי הקשורות לטיפול בדרגה 3 או 4 – כלומר תופעות משמעותיות עד חמורות – דווחו אצל 18% מהמטופלים שקיבלו 177Lu-edotreotide לעומת 40% עם everolimus.
התופעות השכיחות עם 177Lu-edotreotide היו שלשול ובחילה, כל אחת בכ־36%, ואסתניה – חולשה או חוסר אנרגיה – בכ־33%.
גם שיעור הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי היה נמוך יותר: 1.8% לעומת 15.2%, בהתאמה.
עם זאת, טיפול רדיופרמצבטי מחייב מעקב ארוך טווח אחר רעילות המטולוגית וכלייתית. במחקר דווח גם מקרה אחד של תסמונת מיאלודיספלסטית.
מדוע COMPETE חשוב?
COMPETE מספק ראיות ברמה גבוהה מהשוואה ישירה בין שתי אסטרטגיות טיפול שונות לחלוטין: טיפול מולקולרי פומי המעכב mTOR לעומת PRRT המשתמש בקולטן שעל פני התא כדי להוביל קרינה ישירות אל הגידול.
הפער של כמעט עשרה חודשים בחציון ה־PFS לצד שיעור תגובה גבוה יותר ופחות תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול, מחזק את האפשרות של־177Lu-edotreotide יהיה מקום משמעותי בטיפול ב־GEP-NETs.
השורה התחתונה לרוקחים
מחקר COMPETE מדגים היטב את ההתפתחות של רפואה אונקולוגית מדויקת: לא רק לזהות מוטציה או חלבון בתא הסרטני, אלא להשתמש במאפיין ייחודי של הגידול – במקרה זה קולטן לסומטוסטטין , כדי להביא אליו טיפול רדיואקטיבי באופן ממוקד.
בחולי GEP-NETs מתקדמים בדרגה 1–2 וחיוביים ל־SSTR, 177Lu-edotreotide האריכה את חציון הזמן ללא התקדמות המחלה מ־14.1 ל־23.9 חודשים והגדילה משמעותית את שיעור התגובה לעומת everolimus.
עבור הרוקח, זהו תחום שכדאי להכיר: הרדיופרמצבטיקה הופכת בהדרגה לחלק חשוב יותר מארגז הכלים האונקולוגי, ומחברת בין פרמקולוגיה, אבחון מולקולרי ורפואה גרעינית – במטרה להביא את הטיפול אל הגידול באופן ממוקד ככל האפשר.
