מאז שנכנס לשימוש הקליני בשנות ה־60 מטפורמין (Metformin) נחשב לתרופת הבחירה הראשונה לטיפול בסוכרת מסוג 2. למרות מאות מיליוני מטופלים ברחבי העולם ועשרות שנים של מחקר, מנגנון הפעולה המדויק של התרופה נותר שנוי במחלוקת. ההסבר המקובל היה כי מטפורמין מפחית את ייצור הגלוקוז בכבד, משפר את הרגישות לאינסולין ופועל גם דרך מערכת העיכול. כעת, מחקר חדש שפורסם בכתב העת Science Advances מציע נקודת מבט חדשה: ייתכן שהמוח הוא יעד מרכזי לפעילות התרופה.
המחקר, שבוצע על ידי חוקרים מ־Baylor College of Medicine בשיתוף מוסדות נוספים, מזהה מסלול עצבי שלא היה מוכר עד כה, שבאמצעותו מטפורמין משפיע על איזון רמות הגלוקוז. התגלית עשויה לשנות את ההבנה לגבי אחת התרופות הוותיקות והנפוצות בעולם ואף לפתוח כיווני פיתוח חדשים לטיפולים בסוכרת.
מה היה ידוע עד היום?
עד כה סברו כי עיקר פעילותו של מטפורמין מתרחשת בכבד, שם הוא מפחית ייצור גלוקוז (hepatic gluconeogenesis), ובמערכת העיכול, שבה הוא משפיע על ספיגת גלוקוז ועל תהליכים מטבוליים נוספים. עם זאת, ההסברים הללו לא הצליחו להסביר באופן מלא את מגוון ההשפעות המטבוליות של התרופה, במיוחד לאור העובדה שמטפורמין נקשר גם ליתרונות אפשריים בתחומי הזדקנות, מחלות לב וכלי דם ואף בריאות המוח.
המוח כמרכז בקרה מטבולי
החוקרים התמקדו באזור במוח הנקרא ההיפותלמוס הוונטרו־מדיאלי (Ventromedial Hypothalamus – VMH) הידוע כמרכז חשוב בוויסות מאזן האנרגיה, התיאבון ומטבוליזם הגלוקוז.
במוקד המחקר עמדRap1 חלבון איתות קטן (Small GTPase) המשתתף בהעברת אותות תוך־תאיים ומשפיע על פעילות נוירונים. החוקרים ביקשו לבדוק האם דיכוי פעילות Rap1 במוח הוא חלק מהמנגנון שבאמצעותו מטפורמין מפחית את רמות הסוכר בדם.
כיצד בוצע המחקר?
המחקר בוצע במודל של עכברים עם סוכרת מסוג 2 שנגרמה באמצעות תזונה עתירת שומן.
החוקרים יצרו עכברים מהונדסים גנטית שבהם הוסר Rap1 באופן סלקטיבי מה־VMH. לאחר מכן השוו את תגובתם למינונים נמוכים של מטפורמין לעומת עכברי ביקורת.
בנוסף, ניתנו לעכברים כמויות זעירות של מטפורמין ישירות למוח, במינונים הנמוכים פי אלפים מהמינונים הפומיים המקובלים, כדי לבחון האם פעילות ישירה במוח מספיקה להשגת ההשפעה המטבולית.
התוצאות: ללא Rap1 מטפורמין כמעט ואינו פועל
הממצא המרכזי היה חד־משמעי: כאשר Rap1 לא היה קיים באזור ה־VMH מטפורמין במינונים רלוונטיים מבחינה קלינית לא הצליח להפחית את רמות הגלוקוז בדם.
לעומת זאת, תרופות אחרות לסוכרת, ובהן אינסולין ואגוניסטים לקולטן GLP-1 שמרו על יעילותן גם באותם עכברים. ממצא זה מצביע על כך ש-Rap1 חיוני באופן ייחודי לפעילותו של מטפורמין, אך אינו מהווה מנגנון מרכזי של תרופות אחרות.
מינונים זעירים במוח – השפעה משמעותית
בניסוי נוסף הוזרקו כמויות זעירות של מטפורמין ישירות למוח.
להפתעת החוקרים, גם מינונים שהיו נמוכים פי אלפים מהמינון הפומי המקובל הובילו לירידה משמעותית ברמות הסוכר בדם.
הממצא מעיד כי רקמות המוח רגישות במיוחד להשפעת התרופה, וייתכן שהמוח מגיב לריכוזים נמוכים בהרבה מאלו הנדרשים בכבד או במעי.
תפקידם של נוירוני SF1
החוקרים זיהו כי מטפורמין מפעיל קבוצת נוירונים הקרויה SF1 neurons המצויה באזור
ה־VMH. באמצעות מדידות אלקטרופיזיולוגיות נמצא כי פעילותם החשמלית של נוירונים אלו עלתה לאחר חשיפה למטפורמין, אך רק כאשר Rap1 היה נוכח.
כאשר Rap1 הוסר מהנוירונים, מטפורמין לא הצליח להפעילם. ממצא זה מחזק את ההשערה כי Rap1 משמש “מתג” מולקולרי המאפשר למטפורמין להשפיע על הבקרה העצבית של מטבוליזם הגלוקוז.
משמעות קלינית
לדברי החוקרים, התגלית משנה את האופן שבו ניתן להבין את פעילותו של מטפורמין.
ייתכן שהשפעת התרופה אינה מתחילה בכבד, אלא במוח, אשר מפעיל מנגנונים עצביים והורמונליים המשפיעים בהמשך על הכבד, השרירים ורקמות נוספות.
הממצאים עשויים להסביר גם מדוע מטפורמין נקשר במחקרים קודמים להשפעות נוספות מעבר לאיזון רמות הסוכר, ובהן השפעות אפשריות על הזדקנות המוח, תפקוד קוגניטיבי ומחלות נוירודגנרטיביות. החוקרים כבר הודיעו כי בכוונתם לבחון האם אותו מסלול מוחי מתווך גם השפעות אלו.
מגבלות המחקר
לצד החשיבות המדעית של הממצאים, יש לזכור כי המחקר בוצע במודל של עכברים, ולכן עדיין לא ניתן להסיק כי אותו מנגנון פועל באופן זהה בבני אדם.
בנוסף, המחקר לא משנה בשלב זה את ההמלצות הקליניות לגבי השימוש במטפורמין, אלא מספק תובנות חדשות לגבי מנגנון פעולתו. יידרשו מחקרים קליניים בבני אדם כדי לאשר את הממצאים ולהעריך האם ניתן לפתח טיפולים חדשים המכוונים ישירות למסלול Rap1 במוח.
המבט קדימה
התגלית כי תרופה ותיקה כמו מטפורמין פועלת גם באמצעות מסלול עצבי שלא היה מוכר במשך יותר משישה עשורים ממחישה עד כמה עדיין קיימים פערי ידע גם לגבי תרופות הנמצאות בשימוש יומיומי.
אם הממצאים יאושרו בבני אדם, הם עשויים לסלול את הדרך לדור חדש של טיפולים המכוונים ישירות למנגנוני הבקרה המוחיים של מאזן הגלוקוז, ואולי אף להסביר חלק מההשפעות הנוספות שיוחסו למטפורמין לאורך השנים.
בשורה התחתונה:
מחקר חדש שפורסם ב־Science Advances מציע כי מטפורמין מפחית את רמות הסוכר בדם לא רק באמצעות הכבד והמעי, אלא גם דרך מסלול עצבי ייחודי במוח, התלוי בחלבון Rap1 ובנוירוני SF1 שבהיפותלמוס הוונטרו־מדיאלי. אף שמדובר במחקר פרה־קליני בעכברים, הוא מספק הסבר חדש לפעילותה של אחת התרופות הנפוצות בעולם ועשוי להוביל בעתיד לפיתוח טיפולים ממוקדי־מוח חדשים לסוכרת מסוג 2.
