טיפולים המכוונים למסלול CGRP שינו בשנים האחרונות את הטיפול במיגרנה, בעיקר בקרב מטופלות שלא הגיבו היטב לטיפולים מונעים ותיקים. אלא שהמידע על בטיחותם בהריון עדיין מוגבל. מחקר חדש שפורסם ב-JAMA Neurology באוקטובר 2026 מצא כי חשיפה מוקדמת בהריון לנוגדנים חד-שבטיים נגד CGRP הייתה קשורה לעלייה בסיכון להפלה ספונטנית. חשוב להדגיש כבר בתחילת הדברים: מדובר בקשר סטטיסטי במחקר תצפיתי, ולא בהוכחה שהתרופות עצמן גורמות להפלה.
מה בדקו החוקרים?
מחקר העוקבה התבסס על מאגר נתוני ביטוח אמריקאי וכלל הריונות בנשים בגיל הפוריות עם אבחנת מיגרנה או טיפול אופייני למיגרנה לפני תחילת ההריון. החוקרים בחנו חשיפה לאחד מארבעת הנוגדנים החד-שבטיים נגד CGRP: erenumab, fremanezumab, galcanezumab או eptinezumab. החשיפה הוגדרה לפי ניפוק תרופה או תביעה להזרקה במהלך המעקב. כקבוצת השוואה נוספת נבדקה חשיפה ל-propranolol, טיפול ותיק למניעת מיגרנה. נקודת הסיום המרכזית הייתה הפלה ספונטנית עד שבוע 20 להריון.
מה נמצא?
במהלך המעקב תועדו הפלות ספונטניות הן בתקופות חשיפה לנוגדני CGRP והן בתקופות ללא חשיפה. לאחר התאמה למחלות רקע, תרופות נוספות וגורמים אפשריים נוספים, חשיפה לנוגדני CGRP הייתה קשורה לעלייה של כ-42% בסיכון היחסי להפלה ספונטנית לעומת זמן ללא חשיפה: יחס סיכונים מתוקנן, aHR, של 1.42, עם רווח בר-סמך של 95% בין 1.12 ל-1.80. לעומת זאת, propranolol לא היה קשור לעלייה מובהקת בסיכון. גם באנליזות רגישות שנועדו לצמצם הטיות נשמר כיוון דומה של התוצאה.
למה בכלל קיים חשש ביולוגי?
CGRP – Calcitonin Gene-Related Peptide – מוכר בעיקר כמתווך מרכזי במיגרנה, אך יש לו גם תפקידים פיזיולוגיים במערכת כלי הדם ובהריון. בין היתר הוא מעורב בהסתגלות כלי הדם, בזרימת הדם הרחמית-שלייתית ובהתפתחות השליה. לכן קיימת זה שנים שאלה תאורטית האם חסימה ממושכת של המסלול עלולה להשפיע על מהלך ההריון. המחקר הנוכחי אינו מוכיח מנגנון כזה, אך הוא מחזק את הצורך לבדוק את הנושא במחקרים נוספים ובמאגרי חשיפה ייעודיים להריון.
מה חשוב לא להסיק?
ראשית, המחקר עסק בנוגדנים חד-שבטיים נגד CGRP, ולא ב-gepants – תרופות קטנות החוסמות את מסלול CGRP, כגון rimegepant, atogepant או ubrogepant. אין להשליך את המספרים שנמצאו כאן ישירות על קבוצה זו, וגם לגביה המידע בהריון עדיין מצומצם. שנית, זהו מחקר רטרוספקטיבי המבוסס על נתוני תביעות ביטוח. ניפוק תרופה אינו מבטיח שהמטופלת אכן קיבלה אותה במועד המדויק המשוער, ואין במאגר מידע מלא על חומרת המיגרנה, תכנון ההריון, עישון, השמנה או גורמים אחרים העלולים להשפיע על הסיכון להפלה. גם האפשרות של confounding by indication – כלומר שמטופלות עם מיגרנה קשה יותר שונות מלכתחילה ממטופלות אחרות – אינה ניתנת לביטול מלא.
מה פירוש “עלייה של 42%”?
חשוב במיוחד לא לפרש את הנתון כעלייה של 42 נקודות אחוז בסיכון האישי. מדובר בעלייה יחסית בסיכון שנאמדה במודל סטטיסטי. המחקר אינו מאפשר לחשב באופן פשוט לכל אישה “מה הסיכון שלי”, ולכן אין להשתמש במספר הזה לבדו כדי לנבא את תוצאת ההריון או להמליץ על הפסקת טיפול חדה. הסוגיה רלוונטית במיוחד משום שמיגרנה שכיחה בנשים בגיל הפוריות, וחלקן מקבלות נוגדני CGRP במשך חודשים או שנים. לנוגדנים מחצית חיים ארוכה, ולכן הפסקת ההזרקות אינה מביאה להיעלמות מיידית של החשיפה.
ומה לגבי ההנחיות הקיימות?
גם לפני המחקר החדש, ההמלצה המקובלת הייתה להימנע בדרך כלל מנוגדני CGRP במהלך הריון בגלל מחסור בנתוני בטיחות ומשך השהייה הארוך בגוף. בהנחיות ובמסמכי מומחים שונים הומלץ לשקול הפסקה מספר חודשים לפני ניסיון להרות, בהתאם לתכשיר ולשיקול הקליני. עם זאת, נתוני pharmacovigilance קודמים לא הצביעו על אות אחיד וברור של סיכון להריון. לכן המחקר החדש אינו “סוגר את הדיון”, אלא מוסיף אות בטיחות משמעותי שדורש אימות במחקרים נוספים.
המסר לרוקח
כאשר אישה בגיל הפוריות מקבלת נוגדן נגד CGRP, כדאי לוודא שהיא מודעת לכך שהמידע לגבי הריון עדיין מוגבל. אצל מי שמתכננת הריון, יש מקום להפנות לרופא או לנוירולוג לצורך תכנון הפסקת הטיפול ובחירת חלופה מתאימה מבעוד מועד. אם התרחשה חשיפה לא מתוכננת בתחילת הריון, אין מקום להבהיל את המטופלת או להסיק שההריון נמצא בסיכון ודאי. הממצא מתאר עלייה יחסית בסיכון ברמת האוכלוסייה, לא תוצאה צפויה אצל אישה מסוימת. נדרשת הערכה פרטנית ושקילת חומרת המיגרנה, מועד החשיפה והחלופות האפשריות. עבור הרוקח, זהו בדיוק סוג המידע שבו נדרש איזון: לזהות אות בטיחות חדש, להסביר אותו בצורה מדויקת – ולהימנע מהפיכת קשר תצפיתי למסקנה סיבתית.
מקורות
- JAMA Neurology – המחקר המקורי
- British Association for the Study of Headache – Clinical Guidance 2026
- UKTIS – CGRP receptor antagonists in pregnancy
- סקירת בטיחות ו-pharmacovigilance של טיפולי CGRP בהריון
