המהפכה בטיפול בהשמנה, שהחלה בעיקר עם תרופות GLP-1 בהזרקה, עוברת במהירות לשלב הבא: טיפולים פומיים שעשויים להציע יעילות משמעותית ללא צורך בזריקות. מחקר שלב 2b חדש שפורסם ב־Nature Medicine מציג תוצאות מבטיחות עבור aleniglipron (אלניגליפרון) – אגוניסט פומי קטן־מולקולה לקולטן GLP-1, הניתן פעם ביום ונמצא בפיתוח לטיפול בהשמנה ובעודף משקל.
תוצאות מחקר ACCESS מצביעות על ירידה משמעותית ותלוית מינון במשקל, שהגיעה ל־11.3% לעומת פלצבו לאחר 36 שבועות במינון הגבוה שנבדק, ללא סימן ברור להתייצבות הירידה במשקל בסיום התקופה. הממצאים מחזקים את האפשרות שאלניגליפרון יהפוך בעתיד לאחד המתחרים המשמעותיים בשוק ההולך וגדל של תרופות GLP-1 פומיות.
מהו אלניגליפרון – ומה מייחד אותו?
אלניגליפרון הוא small-molecule GLP-1 receptor agonist. בניגוד לתרופות GLP-1 פפטידיות, מדובר במולקולה קטנה הניתנת דרך הפה ומפעילה את קולטן GLP-1.
להבדל הזה עשויה להיות משמעות מעבר לנוחות למטופל. מולקולות קטנות עשויות להיות פשוטות וזולות יותר לייצור בקנה מידה גדול, בעלות תנאי אחסון נוחים יותר ולהרחיב בעתיד את הנגישות לטיפול בהשמנה.
כמו אגוניסטים אחרים ל־GLP-1, הפעלת הקולטן משפיעה על מנגנונים הקשורים לשובע, צריכת מזון ובקרת גלוקוז – וכך תורמת לירידה במשקל.
מחקר ACCESS: מי השתתף?
ACCESS היה מחקר אקראי, כפול־סמיות ומבוקר פלצבו, שכלל 230 מבוגרים עם השמנה או עודף משקל ב־38 מרכזים בארה”ב. ה־BMI הממוצע בתחילת המחקר היה 39.5 ק”ג/מ”ר, ו־54% מהמשתתפים היו נשים.
המשתתפים חולקו לקבלת פלצבו או אלניגליפרון פעם ביום, כאשר המינון הועלה בהדרגה מדי ארבעה שבועות עד למינוני יעד של 45, 90 או 120 מ”ג.
נקודת הסיום העיקרית הייתה אחוז השינוי במשקל הגוף לאחר 36 שבועות.
התוצאות: עד 11.3% ירידה מתוקנת לפלצבו
התוצאות הציגו קשר ברור בין מינון התרופה לבין הירידה במשקל.
לאחר 36 שבועות, הירידה הממוצעת במשקל, לאחר התאמה לפלצבו, הייתה:
8.2% במינון 45 מ”ג
9.8% במינון 90 מ”ג
11.3% במינון 120 מ”ג
כל שלושת המינונים השיגו יתרון מובהק סטטיסטית לעומת פלצבו.
חשוב לא פחות: בסוף 36 השבועות לא נצפתה התייצבות ברורה של הירידה במשקל (plateau). כלומר, עקומת הירידה עדיין המשיכה כלפי מטה, עובדה המעלה אפשרות שמשך טיפול ארוך יותר עשוי להוביל לירידה נוספת.
גם שיעור המטופלים שהשיגו יעדי ירידה משמעותיים היה מרשים. במינון 120 מ”ג, 86% מהמשתתפים ירדו לפחות 5% ממשקלם, 70% ירדו לפחות 10%, ו־38% השיגו ירידה של 15% ומעלה. בפלצבו, השיעורים המקבילים היו 23%, 7% ו־1% בלבד.
ומה קרה למדדים המטבוליים?
הטיפול השפיע גם מעבר למספר שעל המשקל. נצפו ירידות מובהקות ב־BMI ובהיקף המותניים.
רמת HbA1c הממוצעת בתחילת המחקר הייתה 5.63% – כלומר, מרבית המשתתפים לא היו חולי סוכרת. למרות זאת, נצפתה ירידה ב־HbA1c של 0.27%, 0.32% ו־0.36% במינוני 45, 90 ו־120 מ”ג, בהתאמה, לעומת שינוי של 0.01% בלבד בקבוצת הפלצבו.
תופעות הלוואי: מוכרות מעולם ה־GLP-1
כצפוי, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו במערכת העיכול וכללו בעיקר בחילה, שלשול, הקאה ועצירות. מרבית האירועים היו בדרגת חומרה קלה עד בינונית ונעשו פחות שכיחים ככל שהטיפול נמשך.
שיעור הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי עמד על 10.4% בכלל קבוצות האלניגליפרון. מרבית ההפסקות התרחשו בשלבים המוקדמים של העלאת המינון ונבעו מתופעות לוואי גסטרואינטסטינליות.
ממצא מעניין במיוחד היה שאצל מטופלים שנאלצו להפסיק זמנית או להפחית מינון, חידוש הטיפול לא לווה בדרך כלל בחזרה של ההקאות. בנוסף, לא נצפו במחקר מקרים של פגיעה כבדית הנגרמת מתרופה.
נתונים אלה כבר משפיעים על תכנון המשך הפיתוח: במחקרי שלב 3 מתוכנן להתחיל במינון נמוך יותר של 2.5 מ”ג במקום 5 מ”ג, במטרה לשפר עוד יותר את הסבילות בשלב הטיטרציה.
האם הוא יכול להתחרות בזריקות?
זו השאלה הגדולה. היתרון הפוטנציאלי של אלניגליפרון אינו רק הירידה במשקל, אלא השילוב בין יעילות, מתן פומי פעם ביום, ייצור של מולקולה קטנה ואפשרות לאחסון פשוט יותר.
עם זאת, עדיין מוקדם להכריז על “תחליף לזריקות”. מדובר במחקר שלב 2b, שכלל מספר מוגבל יחסית של משתתפים ונערך כולו בארה”ב. בנוסף, החוקרים מציינים כי שיעור הנשים במחקר היה נמוך יחסית למחקרים אחרים בתחום ההשמנה – גורם שעשוי להשפיע על אומדן הירידה במשקל.
השורה התחתונה
אלניגליפרון מצטרף למרוץ הצפוף לפיתוח הדור הבא של טיפולי ההשמנה – GLP-1 פומי יעיל, נוח ופשוט יותר לייצור ולהפצה.
ירידה מתוקנת לפלצבו של עד 11.3% בתוך 36 שבועות, כאשר הירידה במשקל עדיין לא הגיעה ל־plateau, לצד פרופיל בטיחות התואם במידה רבה את המוכר ממשפחת GLP-1, מספקים בסיס מבטיח להמשך הפיתוח.
Structure Therapeutics מתכננת להתחיל את תוכנית שלב 3 ברבעון השלישי של 2026. אם התוצאות יאושרו במחקרים גדולים וממושכים יותר, אלניגליפרון עשוי להוסיף אפשרות משמעותית לטיפול בהשמנה – ובעיקר להמחיש שהעתיד של תרופות GLP-1 לא בהכרח יגיע במזרק.
