סטטינים הם מאבני היסוד של מניעת מחלות לב וכלי דם. הם מפחיתים את רמות ה־ LDL cholesterol ומקטינים באופן משמעותי את הסיכון לאוטם שריר הלב, לשבץ מוחי ולתמותה קרדיווסקולרית. אלא שלצד יעילותם המוכחת, קיימת תופעת לוואי שממשיכה להטריד מטופלים ואנשי מקצוע כאחד: כאבי שרירים, חולשה וירידה בסבילות למאמץ.
מחקר חדש שפורסם ב־Science Advances מציע כעת הסבר ביולוגי מפורט יותר לתופעה ואף מצביע על אפשרות שבעתיד ניתן יהיה למנוע את הפגיעה בשריר מבלי לוותר על ההשפעה הקרדיווסקולרית החשובה של הסטטינים.
הבעיה: כשהטיפול המגן על הלב פוגע בהיענות
תסמינים שריריים הקשורים לסטטינים, המכונים לעיתים SAMS – Statin-Associated Muscle Symptoms – כוללים כאב, רגישות, חולשה ולעיתים ירידה ביכולת לבצע פעילות גופנית. ההערכות לגבי שכיחותם משתנות, ובפרסומי החוקרים מצוין טווח של כ־7%–29% מהמטופלים.
הבעיה אינה רק אי־נוחות. מטופלים הסובלים מתסמינים אלה עלולים להפחית מינון או להפסיק לחלוטין את הטיפול, ובכך לאבד חלק מההגנה הקרדיווסקולרית שמספקים הסטטינים.
למרות שנים של מחקר, המנגנונים האחראים לתופעה עדיין אינם מובנים במלואם. המחקר החדש מציע חוליה חשובה בחיבור שבין חילוף החומרים של תא השריר לבין מערכת החיסון.
לא הכול מתחיל ונגמר בכולסטרול
סטטינים מעכבים את האנזים HMG-CoA reductase ובכך מפחיתים את פעילות מסלול ה־mevalonate וייצור הכולסטרול. אלא שמסלול זה מייצר גם תרכובות נוספות החשובות לפעילות תקינה של התא, ובהן . isoprenoids
החוקרים מצאו כי הפחתת ה־isoprenoids בעקבות חשיפה לסטטינים גורמת לירידה בתהליך הקרוי protein prenylation – שהינו שינוי כימי המאפשר לחלבונים מסוימים להיקשר לממברנות ולבצע תפקידי איתות חיוניים.
הממצא החשוב הוא שהפגיעה השרירית לא הייתה תלויה ישירות בירידה בכולסטרול. בניסויים, החזרת isoprenoids הפחיתה את הפגיעה בתאי השריר, בעוד שהחזרת כולסטרול לא עשתה זאת.
מכאן עולה האפשרות שהאפקט הרצוי של הסטטינים והאפקט השרירי הבלתי רצוי מתרחשים, לפחות בחלקם, באמצעות מסלולים ביולוגיים שונים.
שרשרת האירועים: מטבוליזם → NLRP3 → דלקת → פגיעה בשריר
החוקרים זיהו ירידה בגליקוליזה בתאי השריר בעקבות הטיפול בסטטינים. כלומר, נפגעה יכולתם של התאים להשתמש בגלוקוז להפקת אנרגיה.
הפרעה מטבולית זו אינה נשארת רק “בעיית אנרגיה”. תא השריר מפרש אותה כאות סכנה מטבולי, אשר מסוגל להפעיל מערכת חיסונית תוך־תאית בשם NLRP3 inflammasome.
האינפלמזום NLRP3 הוא קומפלקס חלבוני המשתייך למערכת החיסון המולדת ותפקידו לזהות מצבי סכנה תאיים ולהפעיל תגובה דלקתית. במחקר נמצא כי סטטינים הגבירו מסלולים הקשורים להפעלת NLRP3 ו־caspase-1.
כאשר החוקרים חסמו את ,NLRP3 חלק משמעותי מהנזק השרירי נמנע. ממצא זה מחזק את ההשערה שהתגובה הדלקתית אינה רק תוצאה נלווית לפגיעה, אלא עשויה להיות חלק מרכזי במנגנון הגורם לה.
YAP ו־FOXO החיבור לאטרופיה של השריר
שכבה נוספת במנגנון קשורה לחלבון YAP – Yes-associated protein המשתתף בבקרת גדילה, תחזוקה ותפקוד של השריר.
הפגיעה ב־protein prenylation לוותה בירידה בפעילות מסלול YAP , במקביל נצפתה הצטברות בגרעין התא של FOXO – משפחת גורמי שעתוק הקשורים לתהליכים קטבוליים ולאטרופיה של השריר.
בנוסף, החוקרים זיהו עלייה ב־Atrogin-1 , חלבון המהווה סמן מרכזי לפירוק חלבונים ולאטרופיה של שרירי השלד, לצד ירידה בסינתזת חלבונים.
כאשר החוקרים הפעילו מחדש את YAP , החזירו isoprenoids או חסמו את ,LRP3 נצפתה הפחתה בהצטברות FOXO בגרעין, באטרופיה ובירידה בסינתזת החלבונים.
מתקבלת אפוא שרשרת אפשרית:
סטטין → ירידה ב־ soprenoids → ירידה ב־protein prenylation → פגיעה בגליקוליזה וב־YAP → הפעלת NLRP3 ו־FOXO → פירוק חלבונים, אטרופיה ופגיעה בשריר.
מדוע לא כל המטופלים סובלים מכאבים?
אחת השאלות המעניינות היא מדוע אדם אחד נוטל סטטין במשך שנים ללא כל בעיה, בעוד שאחר מפתח תסמינים גם במינונים נמוכים.
המחקר מספק רמז אפשרי: כאשר החוקרים ביצעו priming של NLRP3 באמצעות מרכיבים חיידקיים כגון lipopolysaccharide – LPS נדרש מינון נמוך יותר של סטטין כדי לגרום לפגיעה בתאי השריר.
המשמעות האפשרית היא שמצב דלקתי או חיסוני מוקדם עשוי להשפיע על הרגישות לתופעות הלוואי. עם זאת, מדובר בשלב זה בממצא ניסויי ולא בהמלצה לבדיקת NLRP3 או LPS במטופלים.
האם ניתן יהיה למנוע את כאבי השרירים בלי לוותר על הסטטין?
זה אולי החלק המבטיח ביותר במחקר. אם הפגיעה השרירית נובעת ממסלול שניתן להפריד מהורדת הכולסטרול, תיאורטית ניתן יהיה בעתיד לפתח טיפול המגן על השריר מבלי לפגוע בתועלת הקרדיווסקולרית.
NLRP3 , מסלול YAP ותהליכים הקשורים ל־prenylation עשויים להפוך למטרות טיפוליות עתידיות. אולם חשוב להדגיש: המחקר התבסס בעיקר על תאי שריר ומודלים בעכברים, ולכן עדיין מוקדם להסיק ממנו על טיפול בבני אדם.
השורה התחתונה לרוקחים
המחקר אינו משנה בשלב זה את ההמלצות הקליניות ואינו מצדיק הפסקה עצמאית של סטטינים. להפך, הוא מדגיש את החשיבות של מציאת פתרונות שיאפשרו למטופלים להמשיך ליהנות מההגנה הקרדיווסקולרית של התרופות.
כאשר מטופל מדווח על כאבי שרירים, חולשה או ירידה בסבילות למאמץ, חשוב להתייחס לתלונה ברצינות ולכוון להערכה רפואית ולהתאמת הטיפול לפי הצורך. המחקר החדש מוסיף נדבך חשוב להבנת התופעה: ייתכן שכאבי השרירים אינם תוצאה ישירה של הורדת הכולסטרול, אלא של שילוב בין שיבוש מטבולי בתא השריר, פגיעה ב־protein prenylation והפעלת מנגנוני דלקת ואטרופיה.
אם הממצאים יאושרו בבני אדם, ייתכן שבעתיד נוכל להפריד בין שני הצדדים של הסטטינים – לשמור על ההגנה מפני התקפי לב ושבץ, ובמקביל למנוע את הפגיעה בשרירים.
