בציון דרך משמעותי בתחום מניעת מחלות הלב וכלי הדם, אישר לאחרונה מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את Lipfendra® (enlicitide) – הטיפול הפומי הראשון ממשפחת מעכבי PCSK9 להפחתת רמות LDL-C (“הכולסטרול הרע”) במבוגרים עם היפרכולסטרולמיה, לרבות חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית (HeFH). האישור מהווה פריצת דרך טיפולית, שכן עד כה כל התרופות בקבוצת מעכבי PCSK9 ניתנו בהזרקה תת-עורית בלבד.
מדוע נדרש טיפול חדש?
רמות LDL-C גבוהות הן אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר להתפתחות טרשת עורקים, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה קרדיווסקולרית. למרות השימוש הרחב בסטטינים, ולעיתים גם באזטימיב, מטופלים רבים אינם מגיעים ליעדי ה-LDL-C המומלצים, במיוחד חולים עם מחלה קרדיווסקולרית טרשתית (ASCVD) או עם היפרכולסטרולמיה משפחתית.
בשנים האחרונות חוללו מעכבי PCSK9 המוזרקים שינוי משמעותי בטיפול בחולים אלו, אך הצורך בזריקות תקופתיות היווה חסם עבור חלק מהמטופלים והשפיע על ההיענות לטיפול. האפשרות לקבל טיפול יעיל בטבלייה פעם ביום עשויה לשנות את דפוסי הטיפול ולהרחיב את השימוש במנגנון חשוב זה.
כיצד פועל enlicitide?
Enlicitide הוא פפטיד מקרוציקלי חדשני הנקשר לחלבון PCSK9 ומונע את האינטראקציה שלו עם קולטני LDL בכבד. באופן רגיל, PCSK9 גורם לפירוק קולטני LDL, וכך מפחית את יכולת הכבד לפנות כולסטרול מהדם.
עיכוב פעילותו של PCSK9 מאפשר שמירה על מספר גדול יותר של קולטני LDL פעילים על פני תאי הכבד, מגביר את פינוי ה-LDL-C מהמחזור ומוביל לירידה משמעותית ברמות הכולסטרול. מנגנון הפעולה זהה בעיקרו לזה של הנוגדנים המונוקלונליים evolocumab ו-alirocumab, אולם enlicitide ניתן כטבלייה פומית אחת ביום.
מחקרי CORALreef – הבסיס לאישור
האישור התבסס על שני מחקרי Phase 3 אקראיים, כפולי-סמיות ומבוקרי פלצבו, שכללו יחד 3,207 מטופלים שקיבלו טיפול בסטטינים במינון המרבי הנסבל.
CORALreef Lipids
במחקר השתתפו מטופלים עם מחלה קרדיווסקולרית טרשתית או בסיכון גבוה להתפתחותה.
לאחר 24 שבועות טיפול הודגמה ירידה ממוצעת של 56% ברמות LDL-C לעומת פלצבו. בנוסף נרשמה ירידה משמעותית במדדים אטרוגניים נוספים, בהם:
- non-HDL cholesterol
- ApoB
ממצאים אלה מעידים כי השפעת התרופה אינה מוגבלת ל-LDL-C בלבד אלא משפרת גם סמנים נוספים הקשורים לסיכון קרדיווסקולרי.
CORALreef HeFH
המחקר השני כלל חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית (HeFH), אוכלוסייה המתקשה במיוחד להגיע ליעדי LDL-C.
גם כאן הודגמה ירידה משמעותית ביותר – 59% לעומת פלצבו לאחר 24 שבועות טיפול, לצד ירידה משמעותית ב-non-HDL-C וב-ApoB.
פרופיל בטיחות
במחקר CORALreef Lipids נמצא כי שיעור תופעות הלוואי היה דומה לזה שנצפה בקבוצת הפלצבו.
במחקר HeFH דווחו בעיקר:
- שלשול
- סחרחורת
שיעור הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי היה דומה בין קבוצות הטיפול והפלצבו, נתון המחזק את פרופיל הבטיחות של התרופה.
מהי המשמעות הקלינית?
האישור של Lipfendra אינו מייצג רק השקה של תרופה חדשה, אלא מסמן שינוי תפיסתי בטיפול בהיפרכולסטרולמיה. במשך קרוב לעשור, מעכבי PCSK9 היו זמינים רק בזריקות תת-עוריות. האפשרות לקבל טיפול באותו מסלול ביולוגי באמצעות טבלייה יומית צפויה להקל על מטופלים רבים ולהגדיל את ההיענות לטיפול, בעיקר באוכלוסיות הזקוקות להפחתה משמעותית נוספת של LDL-C.
עם זאת, חשוב לציין כי בשלב זה האישור מבוסס על השפעת התרופה על רמות LDL-C ועל מדדים ליפידיים נוספים. עדיין לא הוכח כי הטיפול מפחית תחלואה או תמותה קרדיווסקולרית, ונמשך מחקר תוצאים ייעודי (CORALreef Outcomes) שיבחן האם הירידה המרשימה ב-LDL-C תתורגם גם להפחתת אירועים קרדיווסקולריים.
סיכום
אישור Lipfendra מהווה ציון דרך משמעותי בתחום הליפידולוגיה והרפואה הקרדיווסקולרית. לראשונה עומדת לרשות הרופאים והמטופלים חלופה פומית למעכבי PCSK9 עם ירידה של כ-56%–59% ברמות LDL-C במחקרי שלב 3 ופרופיל בטיחות מעודד. אם מחקרי התוצאים יוכיחו גם הפחתה באירועים קרדיווסקולריים, ייתכן שמדובר באחת ההתקדמויות המשמעותיות ביותר בטיפול בהיפרכולסטרולמיה בשנים האחרונות.
