אבחון של חסר במעכב הפרוטאזות A1AT כאפשרות למחלה כנפחת הריאות (אמפיזמה), או כסיבה לשחמת הכבד בילדים.

חלבון זה אחראי לכ-90% מפעילות העיכוב של סרין פרוטאזות דוגמת טריפסין, כמוטריפסין, אלסטאזה, וכן פרוטאזות ניטרליות של מקרופאגים וליקוציטים מסוג PMN, כאשר מעכב פרוטאזות אחר בסרום הוא α2 macroglobulin. Serpin (מעכב סרין-פרוטאזות) זה הוא גליקופרוטאין גלובולארי במשקל מולקולארי של 52,000, הנע באלקטרופורזה ב-pH 8.6 עם הפס של אלפא-1 גלובולינים ומהווה למעשה 90% מפס זה. ניתן למצוא חלבון זה פרט לנסיוב גם בנוזלי גוף אחרים כרוק, דמעות, נוזל לימפה, נוזל זרע, בריר של צוואר הרחם, בנוזל סינוביאלי, ובחלב אם. תקופת מחצית החיים שלA1AT היא 4.5 ימים, ובדומה לסרפינים אחרים הוא בעל מבנה שניוני אופייני של משטחי בטא וסלילי אלפא. מוטציות באזורים אלה של A1AT עלולות לנטרל את יעילות החלבון הנוטה להתפלמר ולהצטבר בכבד באופן שניתן לגילוי בצביעת PAS במצבים של שחמת בילדים.

סרפינים מעכבים אנזימים בהיקשרם אליהם באופן קוולנטי, מה שדורש יחסית ריכוזים גבוהים שלהם ברקמות, כדי להגביל את הפגיעה הנגרמת כתוצאה מתאים דלקתיים כנויטרופילים והאנזים אלסטאזה שהם מפרישים, שמפרק סיבי אלסטין ברקמות חיבור ובעיקר בריאות בהן יש לאלסטין תפקיד באלסטיות שלהן.

בדם מצוי A1AT בריכוז הנע בין 150 ל-350 מיליגרם לדציליטר, אך הריכוז עשוי לעלות פי-3 ומעלה בדלקת חמורה כיוון שחלבון זה הוא acute phase reactant, והסינתזה שלו בכבד עולה באופן ניכר בתגובה לציטוקינים IL-1 ו-TNF alpha. הגליקופרוטאין A1AT הוא מונומר המכיל 394 חומצות אמינו, ובצורתו התקינה הוא ידוע כגנוטיפ PiMM בעל 100% פעילות מעכבת פרוטאזות (כאשר Pi מסמל protease inhibitor). גנוטיפים אחרים הם: PiMS לו 80% מהפעילות הנורמאלית, PiSS בעל 60% מפעילות הנורמאלי, PiMZ בעל 60% מהפעילות הנורמאלית, PiSZ בעל 40% מהפעילות הנורמאלית, PiZZ בעל 10-15% מהפעילות הנורמאלית כאשר המוטציה Z נגרמת בשל שחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 342 לליזין. המוטציה הפחות משמעותית S נגרמת משחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 264 לואלין. יש גם צורה מאוד נדירה, שמוצאים בעיקר באפרו-אמריקאים הידוע כ-PiNull עם פעילות אפסית של A1AT. אנשים ממוצא של צפון-מערב אירופה, חצי האי האיברי וערב הסעודית, הם בסיכון הגבוה ביותר לחסר A1AT. בממוצע 4% מהם נושאים את האלל PiZ, ו-1 מתוך 625 עד 1 מתוך 2,000 מתוכם הומוזיגוטים.

A1AT מיוצר בכבד, כאשר הגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 14 (14q32.1). באנשים עם גנוטיפ PiSS, PiMZ ו-PiSZ רמות A1AT בדם הן בין 40-60% מרמות הנורמה, שהן רמות המספיקות בדרך כלל להגן על הריאות מפני השפעות אלסטאזה באלה שאינם מעשנים. עישון סיגריות מזיק במיוחד באלה עם חסר A1AT שכן בנוסף לתגובה דלקתית בדרכי האוויר, עשן הסיגריה מדכא את A1AT על ידי חימצון שייר מתיונין בעמדה 358 של החלבון הזה, בהפיכתו לסולפוקסיד, ובכך הוא מפחית את יכולת הקישור של A1AT לאנזים אלסטאזה פי-2,000. זהו כנראה חלק המנגנון בו עישון סיגריות גורם לאמפיזמה.

באנשים עם גנוטיפ PiZZ בהם פעילות A1AT יורדת אל מתחת 15% מפעילותו התקינה, יש בהם סבירות מוגברת להופעת אמפיזמה פאן-אצינרית כבר בגיל צעיר, כאשר ב-50% מהם יש סכנה להופעת שחמת הכבד. זאת כיוון שהמוטציה בגנוטיפ זה משנה את מבנהו השלישוני ופוגעת ביכולת ההתקפלות כאשר יש נטייה לפילמור של יחידות החלבון הנתקעות ברטיקולום האנדופלזמי (ER), מה שגורם לחלבון להצטבר בכבד. 10-15% מהומוזיגוטים לאלל Z (במוטציה החמורה) יפתחו בינקות הפטומגליה או ספלנומגליה, כולסטזיס ופגיעה בתפקודי הכבד. חלק מפרטים אלה יפתח צירוזיס. במקרים נדירים אלו השתלת כבד הינה יעילה. הקשר המיידי בין חסר A1AT ושחמת הכבד התגלה בשנת 1969 על ידי Sharp וחב', שתיארו תינוקות עם חסר חמור ב-A1AT בהם התפתחה שחמת כבד, מחלת לבלב קשה ויתר לחץ-דם שערי, העלולים לגרום מוות עד גיל 12 שנה.

חסר באלפא 1 אנטיטריפסין הוא פגם גנטי אוטוזומלי רצסיבי נדיר, אשר מאופיין בפגיעה מלאה או חלקית בפעילות של A1AT, וכתוצאה מחוסר חלבון, קיימת פעילות-יתר של הפרוטאזות שמשוחררות מהנויטרופילים. באנשים עם חסר גנטי שלא מעשנים כלל תופיע בדרך כלל מחלה משמעותית בגיל הממוצע של 53 שנה, אולם עישון יכול לגרום להופעה מוקדמת יותר של המחלה (גיל ממוצע של 40 שנה). הנפחת היא פאן-אצינרית, כלומר מקיפה את האצינוס כולו באונות התחתונות בהן זרימת הדם גבוהה יותר וכך גם הנגישות לפרוטאזות. בצורות נפחת אחרות לרוב יש פגיעה באונות העליונות. תהליך לא הפיך במחלה זו הינו פיברוזיס בהצטברות קולגן בדופן של הסימפונות, והרס קבוע של דפנות ה-alveoli (הנאדיות שבדפנותיהן מתבצע חילוף הגזים).

הקשר בין חסר A1AT ואמפיזמה קשה בגיל הצעיר התגלה בשנת 1963 על ידי צמד החוקרים השוודים Laurell ו-Eriksson, באופן אקראי. במהלך שגרתי של סריקת תוצאות של אלקטרופורזה של חלבוני פלזמה ב-1,500 דגימות, הם מצאו 5 דגימות בהן היה חסר הפס של alpha-1 globulin, בו A1AT מהווה את חלק הארי. בדיעבד הסתבר להם ש-3 מתוך 5 דגימות אלה, היו שייכות לילדים עם תסמיני אמפיזמה.

חסר A1AT נותר בלתי מאובחן במטופלים רבים. אלה מוגדרים בדרך כלל כסובלים מ-COPD ללא סיבה ידועה. מוערך שבערך 1% מכלל הסובלים מ-COPD הם על רקע חסר בחלבון זה. לכן מומלץ למדוד רמתו בכל אלה עם COPD, אסתמה עם חסימת דרכי אוויר בלתי הפיכה, מחלת כבד בלתי מוסברת, ואלה עם דלקת מכייבת של רקמת שומן תת-עורית (necrotizing panniculitis).

תרכיזים של A1AT מכינים מפלזמה של דם אנושי, כאשר שלושה תכשירים כאלה, Prolastin, Zemaira ו-Aralast מאושרים לשימוש על ידי ה-FDA. הטיפול הוא בעירוי תוך-ורידי חד שבועי במינון של 60 מיליגרם לק”ג משקל גוף. כיום בוחנים טיפול בהחדרת החלבון בתרסיס בנשאף לריאות באופן המחדיר את A1AT ישירות לחלק התחתון של מערכת הנשימה. לשיטה זו יתרון על פני העירוי לווריד שכן באחרון רק 10-15% מהחומר מגיע לאזור התחתון של הריאות, בעוד ש-25-45% מ-A1AT מגיעים ליעד זה בשאיפה. יחד עם זאת אין ביטחון שהחלבון הנשאף מגיע לסיבי האלסטין בריאות, שהם בנפגעים העיקריים מפעילות הפרוטאזות.

ערכים מוגברים של A1AT נמצא במצבי דלקת דוגמת rheumatoid arthritis, הדבקה בחיידקים, ואסקוליטיס, בממאיריויות שונות, טראומה לאחר ניתוחים, בהיריון (בעיקר בשלישון האחרון), בטיפול באסטרוגנים או נטילת גלולות למניעת הריון, וכן בטיפול בסטרואידים או בטמוקסיפן.

חסר ב-A1AT נכרך עם מספר מחלות ומפגעים: אמפיזמה בה פגועות בעיקר האונות התחתונות, COPD, שחמת הכבד, אסתמה, הפאטומה, סרטן כיס המרה, סרטן הריאות, פנקראטיטיס, הפאטיטיס אוטואימונית, רחבת הסמפונות (ברונכיאטזיס(, גרעינומת וֶגֶנֶר וכולנגיטיס טרשתית ראשונית.

ערכים נמוכים של A1AT אינם מצביעים בהכרח על חסר תורשתי שלו, שכן במספר מפגעים מדובר בפרוק מוגבר (קטבוליזם) של החלבון, בתסמונת מצוקה נשימתית בגיל הרך (respiratory distress syndrome of infancy), תסמונת של הפאטיטיס חריפה בשבועות הראשונים לחיים, ובמקרי מחלה סופנית של הכבד או הלבלב. ערכים של A1AT יימצאו נמוכים גם בתסמונת נפרוטית בהעדר דלקת, זאת על רקע זליגה מוגברת של חלבון זה בשתן, שכן משקלו המולקולארי של A1AT (52,000) בדרך כלל ימנע זליגתו לשתן בכליות בריאות.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בצום, ויש לקחת 5 מיליליטר דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), או מבחנת ספירת דם (EDTA).