מחלת אלצהיימר היא הגורם השכיח ביותר לדמנציה ברחבי העולם. במשך עשרות שנים התמקדו מרבית המאמצים הטיפוליים בהפחתת משקעי β-Amyloid, אולם בשנים האחרונות הולכות ומצטברות עדויות לכך שחלבון Tau הוא בעל קשר הדוק יותר לקצב ההידרדרות הקלינית ולפגיעה הקוגניטיבית.
כאשר Tau עובר שינויים פתולוגיים, הוא יוצר סבכים תוך־תאיים (Neurofibrillary Tangles) הפוגעים בתפקוד הנוירונים ומובילים למותם. ככל שמספר הסבכים גדל, כך מחמירים הליקויים בזיכרון, בהתמצאות ובתפקוד היומיומי. משום כך, עיכוב יצירת Tau הפך לאחד היעדים המבטיחים ביותר בפיתוח תרופות למחלה.
מנגנון הפעולה – הפחתת ייצור Tau במקור
Diranersen לשעבר ( BIIB080) הוא טיפול מסוג Antisense Oligonucleotide (ASO), הניתן בהזרקה תוך־שדרתית (Intrathecal).
התרופה נקשרת ל־mRNA של הגן MAPT האחראי לייצור חלבון Tau מעודדת את פירוקו. כתוצאה מכך פוחת ייצור החלבון עוד לפני יצירתו, ובכך מצטמצמת הצטברותו במוח.
גישה זו שונה באופן מהותי מטיפולים אחרים, המנסים לסלק Tau שכבר הצטבר ברקמת המוח, ולכן היא מכוונת לשלב מוקדם יותר בתהליך המחלה.
מחקר CELIA Phase 2
CELIA היה מחקר Phase 2 רב־מרכזי, אקראי, כפול־סמיות ומבוקר פלצבו, שכלל מטופלים עם מחלת אלצהיימר בשלב מוקדם ובעלי עדות ביולוגית לפתולוגיית עמילואיד.
המטופלים קיבלו Diranersen במינונים שונים או פלצבו, במטרה להעריך הן את השפעת התרופה על סמנים ביולוגיים של Tau והן את השפעתה על מדדים קליניים וקוגניטיביים.
נקודת הסיום הראשית הייתה בחינת קשר מנה–תגובה (Dose–Response), לצד הערכת שינויים במדדים ביולוגיים, הדמיית PET ומדדי תפקוד וקוגניציה.
ירידה משמעותית ב-Tau והפחתת הצטברותו במוח
אחד הממצאים המרשימים ביותר במחקר היה הפחתה של 50%–65% ברמות Tau בנוזל השדרה (CSF), בהתאם למינון שניתן.
בנוסף, הדמיות PET הדגימו ירידה משמעותית בהצטברות Tau באזורים מוחיים האופייניים להתקדמות מחלת האלצהיימר.
לדברי החוקרים, מדובר באחת ההוכחות הראשונות לכך שטיפול המפחית את ייצור Tau מסוגל גם להשפיע על העומס הפתולוגי של החלבון במוח, ולא רק על רמתו בנוזל השדרה.
אותות מעודדים להאטת ההידרדרות הקוגניטיבית
לצד השינויים הביולוגיים, הציג המחקר גם תוצאות קליניות מעודדות.
במינון 60 מ”ג, שנמצא כמינון בעל הביצועים הטובים ביותר, הודגמה:
- האטה של 26% בהידרדרות במדד CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes) – מדד מקובל להערכת חומרת הדמנציה, הבוחן שישה תחומים מרכזיים ובהם זיכרון, התמצאות, שיפוט, תפקוד בקהילה, תפקוד בבית והיכולת לבצע פעולות יומיומיות באופן עצמאי. ככל שהציון עולה, כך חומרת המחלה גדולה יותר.
- האטה של 42% במדד ADAS-Cog13 (Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale) – אחד המדדים החשובים ביותר במחקרי אלצהיימר, המעריך מגוון רחב של תפקודים קוגניטיביים ובהם זיכרון, שפה, קשב, הבנה, התמצאות והיכולת לבצע פעולות יומיומיות מורכבות. ירידה בקצב העלייה בציון משקפת האטה בהידרדרות הקוגניטיבית.
- האטה של 50% בירידה בציון MMSE (Mini-Mental State Examination) – מבחן קצר ונפוץ המעניק ציון מתוך 30 נקודות ומעריך זיכרון, קשב, שפה, חישוב, התמצאות ויכולת לבצע הוראות פשוטות. ציון גבוה יותר מעיד על תפקוד קוגניטיבי טוב יותר.
לדברי החוקרים, השיפור בשלושת המדדים מחזק את ההשערה כי הפחתת Tau עשויה להוביל גם לתועלת קלינית ולא רק לשינוי בסמנים ביולוגיים.
עם זאת, חשוב לציין כי המחקר לא השיג את יעד הסיום הראשי של תגובת מנה–תגובה (Dose–Response), משום שלא נצפה שיפור הדרגתי עם העלאת המינון. באופן מעניין, דווקא מינון 60 מ”ג היה זה שהציג את התוצאות הקליניות המרשימות ביותר.
פרופיל בטיחות מעודד
על פי נתוני המחקר, Diranersen הציג פרופיל בטיחות חיובי.
רוב תופעות הלוואי היו קלות עד בינוניות, ולא זוהו אותות בטיחות חדשים.
נקודה חשובה במיוחד היא היעדר מקרי ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) – ממצא משמעותי לאור הניסיון שנצבר עם התרופות האנטי־עמילואידיות.
ARIA היא תופעת לוואי המתגלה בבדיקת MRI של המוח, וכוללת בעיקר שני סוגים:
- ARIA-E – בצקת או הצטברות נוזלים ברקמת המוח.
- ARIA-H – דימומים זעירים או משקעי המוסידרין (Microhemorrhages).
ברוב המקרים מדובר בממצא ללא תסמינים, אך לעיתים הוא עלול להתבטא בכאבי ראש, בלבול, סחרחורת, הפרעות ראייה ואף פרכוסים. מסיבה זו, מטופלים המקבלים תרופות אנטי־עמילואידיות עוברים בדרך כלל בדיקות MRI תקופתיות במהלך הטיפול.
העובדה שבמחקר CELIA לא נצפו מקרי ARIA מחזקת את פרופיל הבטיחות של Diranersen ועשויה להוות יתרון משמעותי אם הממצאים יאושרו גם במחקרי Phase 3
משמעות קלינית
לדברי מומחים שהציגו את הנתונים בכנס AAIC מדובר במחקר הראשון המראה כי הפחתת Tau באמצעות טיפול מסוג ASO מסוגלת להשפיע בו־זמנית על סמנים ביולוגיים, על הדמיית Tau ועל מדדים קוגניטיביים.
אם ממצאים אלו יאושרו במחקרי Phase 3, עשוי Diranersen להפוך לטיפול הראשון המכוון ישירות לTau ולהוות נדבך נוסף לצד הטיפולים האנטי־עמילואידיים הקיימים.
בהתבסס על תוצאות אלו הודיעה Biogen כי בכוונתה להתקדם לתוכנית. Phase 3
המבט קדימה
בעוד שהטיפולים הראשונים באלצהיימר התמקדו בעיקר בפינוי עמילואיד, מחקר CELIA מסמן את תחילתו של שלב חדש בפיתוח תרופות למחלה.
ייתכן שבעתיד הקרוב יתבסס הטיפול באלצהיימר על שילוב של טיפולים המכוונים למנגנונים שונים של המחלה – עמילואיד, Tau ותהליכים נוירודלקתיים – במטרה להאט בצורה משמעותית יותר את התקדמות המחלה.
Bottom Line
תוצאות מחקרCELIA Phase 2 מציבות את Diranersen (BIIB080) כאחד המועמדים המבטיחים ביותר בטיפול במחלת אלצהיימר. התרופה הפחיתה באופן משמעותי את רמות Tau בנוזל השדרה ואת הצטברותו במוח, והדגימה האטה במדדים קליניים מרכזיים של הידרדרות קוגניטיבית, לצד פרופיל בטיחות חיובי והיעדר מקריARIA אף שהמחקר לא השיג את יעד הסיום הראשי של תגובת מנה–תגובה, מכלול הממצאים מספק עדות ראשונה לכך שטיפול המכוון ל Tau עשוי להשפיע הן על הביולוגיה של המחלה והן על מהלכה הקליני, ולסלול את הדרך לדור חדש של טיפולים באלצהיימר.
