באילו מצבים מלטונין הוא תכשיר רפואי מועיל, מהן השפעותיו על בריאות הלב וכלי הדם ומדוע כדאי להיזהר מרכישתו בשוק תוספי התזונה?
מלטונין הוא הורמון שמופרש מבלוטת האצטרובל במוחנו ויש לו תפקיד חשוב בוויסות מחזור הערות והשינה. הייצור וההפרשה שלו קשורים לשעת היום, כך שבתגובה לחשכה רמתו עולה וכשעינינו קולטות אור היא יורדת. באופן טבעי, עם רדת הערב וכשעתיים-שלוש לפני שנת השינה שאנו מורגלים בה, העלייה ברמת המלטונין מאותתת להיפותלמוס – אזור הבקרה הראשי במוח – שהגיע הזמן להוריד הילוך: להוריד את טמפרטורת הגוף ואת לחץ הדם, להפחית ערנות ולהתכונן לשנת הלילה. במהלך החיים רמת המלטונין מגיעה לערכים מרביים בילדים ובמתבגרים, משם חלה ירידה ולאחר גיל ההתבגרות הרמה מתייצבת. סביב גיל ארבעים הכמות מתחילה לדעוך עד סוף החיים, מה שעשוי לפגוע בשינה על כל היבטיה: מועד ומשך ההירדמות, איכות השינה והמרגש לאחר ההתעוררות ובמהלך היום.
חלק ניכר ממאפייני החיים המודרניים, כמו מתח נפשי, עומס בעבודה וריבוי משימות, תורמים לא מעט להופעתן של הפרעות שינה. כשלאלה מצטרפת חשיפה ממושכת לתאורה מלאכותית ולמסכים אלקטרוניים, מנגנון הערות והשינה הטבעי עלול להיפגע, ואכן אין זה מפתיע שחמישית מהאוכלוסייה הבוגרת בעולם סובלת מנדודי שינה. אחד מהפתרונות המוצעים להפרעות שינה הוא תוסף מלטונין מלאכותי בטבלייה או כמוסה, ולראיה, בין השנים 1999 ל-2018 שיעור המבוגרים בארצות הברית שדיווחו על צריכת תוספי המלטונין גדל פי חמישה.
בד בבד עם הזינוק הדרמטי בשימוש בו, עולים סימני שאלה רבים לגבי יעילותו כתשובה לנדודי שינה, לגבי התכולה והאיכות של התוספים ובנוגע להשפעות שליליות אפשריות על הבריאות.
רע ללב?
תוספי מלטונין מוצגים ומשווקים כאפשרות בטוחה למדי, אך אין די מידע על בטיחותם ללב ולכלי הדם לטווח הארוך, מה שהוביל קבוצת מחקר מניו יורק לבחון את הנושא. בשנה שעברה הוצג בכינוס איגוד הלב האמריקני מחקרם, שלא עבר ביקורת עמיתים, שקשר בין שימוש ממושך במלטונין לעלייה בסיכון לאי-ספיקת לב ותמותה. במהלך המחקר נותחו רשומות רפואיות של מעל ל-130 אלף מבוגרים עם נדודי שינה כרוניים. כ-65 אלף מתוכם נטלו מלטונין במשך שנה לפחות והמחצית השנייה שימשה כביקורת. החוקרים מצאו שבמשך חמש שנות המעקב 4.6 אחוזים מהמטופלים שנטלו מלטונין פיתחו אי-ספיקת לב בהשוואה ל-2.7 אחוזים בקבוצת הביקורת. כמו כן, אצל 19 אחוזים מנוטלי המלטונין נרשמו אשפוזים הקשורים לאי-ספיקת לב, לעומת 6.6 אחוזים בקבוצת הביקורת – שיעור גבוה כמעט פי שלושה. גם שיעור התמותה מכל סיבה היה גבוה כמעט פי שניים בקרב נוטלי המלטונין.
לדברי החוקר הראשי, ד”ר אקנדיליצ'וקו נאדי (Nnadi), “ייתכן שתוספי מלטונין אינם בלתי מזיקים כפי שמקובל לחשוב. אם ממצאינו יאושרו, הדבר עשוי להשפיע על הדרך שבה רופאים ממליצים על עזרים לשינה למטופלים”. עם זאת, גם מחברי המחקר עצמם סייגו את הממצאים והדגישו שמדובר במחקר תצפיתי שאינו יכול להוכיח סיבתיות. כמו כן ציינו שבשל אופי הנתונים חסר להם מידע חיוני שעשוי להשפיע על התוצאות, כגון המינונים המדויקים של מלטונין שניטלו בפועל ומשתנים אחרים שקשורים לאורח החיים ולאיכות השינה של המשתתפים.
הפרסום עורר לא מעט תגובות. אנדרו מתיאס (Mathias), קרדיולוג מאוניברסיטת רוצ'סטר בניו יורק, הוסיף הסתייגות משלו והסביר כי היעדר תיעוד של חומרתן ואופיין של הפרעות השינה הוא מכשלה רצינית. לדבריו סביר להניח שהפונים לטיפול במלטונין סבלו מלכתחילה מהפרעות שינה קשות יותר, כמו דום נשימה בשינה – מצב שמוכר כגורם סיכון למחלות לב. יתרה מכך, מכיוון שבארצות הברית מלטונין נמכר בחופשיות ללא מרשם, ייתכן מאוד שגם אנשים בקבוצת הביקורת נטלו אותו ואין לכך תיעוד.
טוב ללב?
כשבוחנים את השפעת המלטונין על הלב בתנאי מחקר מחמירים יותר, התמונה משתנה. באפריל השנה פורסם ניתוח-על של 14 ניסויים קליניים בהשתתפות כאלף נבדקים עם מחלות לב שונות, שטופלו במלטונין. החוקרים התמקדו בהשפעת המלטונין על תפקוד החדר השמאלי של הלב, מדדים של אי-ספיקת לב וסמני דלקת בגוף. הם מצאו שמלטונין שיפר מדדים מסוימים של תפקוד הלב, בעיקר אצל מטופלים שעברו ניתוח מעקפים, והפחית סמני דלקת בחלק מהניסויים, ללא תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול. בשונה ממחקר תצפיתי, ניסוי קליני מתערב ישירות – נותן למשתתפים מלטונין או טיפול דמה או טיפול אחר באקראי. כך הוא מצמצם את השפעתם של גורמים מתערבים, ויכול לבסס קשר סיבתי בין הטיפול לתוצאה. המסקנה כאן הייתה שבזכות תכונותיו נוגדות החמצון, מלטונין עשוי דווקא להגן על הלב. חיזוק נוסף התקבל מניתוח-על אחר מ-2025 שכלל 3157 נבדקים מ-63 ניסויים קליניים, שמצא כי מתן מלטונין עשוי להפחית גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם. בין השאר, מלטונין שיפר ערכי לחץ דם ואת פרופיל השומנים בדם, והפחית סמני דלקת. עם זאת, החוקרים מדגישים שקיימת שונות גבוהה בין הניסויים במינוני המלטונין ובמשך הטיפול וכי חסר מידע מבוסס על השפעות המלטונין לטווח הארוך.
היתרונות המוכחים של מלטונין
מבין כל הסגולות המיוחסות למלטונין, רק לחלק מהן יש ביסוס מדעי. אחת מהן היא יעילותו אצל מי שסובלים מתסמונת השעון הביולוגי הדחוי (Delayed sleep-phase syndrome), הפרעת שינה כרונית שמתבטאת בשעות הירדמות ויקיצה טבעיות מאוחרות מהמקובל בחברה. אלה “ציפורי הלילה”, שלרוב לא יירדמו לפני שתיים אחר חצות, ובהתאמה, אם יאפשרו להם, יתעוררו רק אחרי עשר בבוקר. מלטונין שניטל שעה לפני המועד הרצוי לשינה יכול לעזור להם להקדים את שעת השינה.
אחד השימושים המוכרים והמבוססים ביותר למלטונין הוא להקלה ביעפת (ג'ט לג), מצב שבו הגוף מתקשה להתאים את השעון הביולוגי לאזור זמן חדש אחרי טיסה ליעד מרוחק. מלטונין יכול לקצר את תקופת ההסתגלות ולהקל את תסמיני העייפות.
במקרים של חרדה סביב ניתוח נמצא שמלטונין הוריד תסמיני חרדה לפני הליכים כירורגיים, ולעיתים אף השתווה ליעילות של תרופות נוגדות חרדה, אם כי השפעותיו נגד חרדה שלאחר ניתוח היו לא חד-משמעיות.
עבור עיוורים, מלטונין עשוי לשמש הצלה של ממש. אצל חלקם העיניים אינן מעבירות למוח את המידע על אור וחושך הדרוש לכוונון השעון הביולוגי. ללא מעבר האותות השעון הביולוגי של אדם עיוור עלול להיות לא מסונכרן עם היום והלילה, מה שגורם להפרעה כרונית בשם “תסמונת מחזור ערות-שינה שונה מ-24 שעות”. אף על פי שמספר המחקרים שנערכו בנושא הוא קטן, הממצאים מצביעים על כך שנטילת מלטונין מגדילה פי 21 את הסיכוי לסנכרון מוצלח של השעון הביולוגי בהשוואה לטיפול דמה, והאיגוד האמריקני לרפואת שינה קובע שהתועלת עולה על הסיכון.
עובד, אך הראיות לא חזקות
יש מקרים נוספים שבהם מלטונין יכול להיות מועיל, אך הראיות לכך חלשות יותר: מלטונין עשוי להפחית את תסמיני “תסמונת השקיעה” אצל חולי אלצהיימר, שמתאפיינת בהחמרה בבלבול ובאי-שקט בשעות הערב, אך לא נראה שהוא משפר את התפקוד הקוגניטיבי. בכל הנוגע לטיפול בנדודי שינה אצל חולי אלצהיימר, המכון הלאומי למצוינות בבריאות ובטיפול באנגליה (NICE) ממליץ לא להציע מלטונין.
אף שמלטונין יכול לסייע בסנכרון השעון הביולוגי במצבים זמניים כמו יעפת, כשמדובר בעבודה קבועה במשמרות התמונה מורכבת יותר. עובדים במשמרת לילה כמו עובדי רפואה, שוטרים ושומרים, עשויים להתמודד דרך קבע עם הפרעות שינה. מסקירת מחקרים מקיפה באוכלוסייה זו עלה שמלטונין לא שיפר את איכות השינה ביום שלאחר המשמרת, ולא ברור אם הוא משפר את הערנות במשמרת הבאה. במקרה הטוב, מלטונין הוביל להארכה קלה בלבד של משך השינה ביום, כ-24 דקות, שאינה מספקת מענה אמיתי לעייפות המצטברת של עובדי הלילה.
באשר לנדודי שינה כרוניים, בניגוד לתפיסה הרווחת של מלטונין ככדור שינה “לכולם”, התועלת שלו בקרב מבוגרים מוגבלת ואינה עקבית בכל מדדי השינה שנבדקו. ניתוח-על של 24 מחקרים קליניים בדק את יעילותו בטיפול בנדודי שינה בקבוצות גיל שונות. בקרב מבוגרים עם נדודי שינה ראשוניים, כלומר אנשים ללא מחלות אחרות, לא נמצא יתרון מובהק למלטונין לעומת טיפול דמה בקיצור זמן ההירדמות, בהארכת משך השינה או בשיפור יעילות השינה – שיעור הזמן שבו ישנים מתוך הזמן במיטה. ואילו אצל מבוגרים עם נדודי שינה שניוניים, כלומר עם הפרעת שינה שהופיעה לצד מצבים רפואיים אחרים, התגלה שזמן ההירדמות התקצר בכ-18 דקות בהשוואה לטיפול דמה, אך עקב המדגם הקטן הראיות ליעילות הטיפול באוכלוסייה זו נחשבות חלשות.
לטיפול בנדודי שינה כרוניים, איגודי הרפואה המובילים בארצות הברית ובאירופה ממליצים קודם כול לפנות לטיפול קוגניטיבי-התנהגותי לנדודי שינה (CBT-I), שמטפל בשורשי הבעיה – הרגלים, דפוסי חשיבה והתניות, שמשבשים את מנגנון השינה.
מלטונין כתוסף תזונה לעומת תרופה
לנוכח היעילות המוגבלת של מלטונין כעזר לשינה, עולה השאלה: מדוע בישראל ובאירופה הוא מאושר כתרופת מרשם לנדודי שינה ראשוניים במבוגרים מגיל 55 ומעלה? התרופה סירקדין מאושרת לקבוצת הגיל הזו כשלא זוהה גורם גופני, נפשי או סביבתי שיסביר את נדודי השינה. בגילים אלה ייצור המלטונין הטבעי דועך, אך עם זאת הטיפול אינו מותנה באבחנה של מחסור בהורמון. התרופה נלקחת לפני השינה ופועלת במנגנון של שחרור מושהה, בניסיון לחקות את דפוס ההפרשה הטבעי במוח. אישור התרופה נשען על מחקרים שבהם שיעור המטופלים שדיווחו על שיפור באיכות השינה ובתפקוד למוחרת היה גבוה יותר בקרב מקבלי סירקדין מאשר בקרב מקבלי טיפול דמה. עם זאת, ניתוח-העל של 24 המחקרים שתואר קודם, שכלל גם תכשירים בשחרור מושהה, לא מצא יתרון מובהק בכמה מדדי שינה, ובהם גם ציוני שאלונים להערכת איכות השינה. התמונה המחקרית אפוא אינה אחידה. רשות התרופות האירופית הדגישה שההשפעה שנמצאה קטנה, ועם זאת קבעה שהתועלת עולה על הסיכון. האישור לטיפול קצר טווח משקף תועלת צנועה במדדים מסוימים ובאוכלוסייה מוגדרת.
בארצות הברית מלטונין נמכר כתוסף תזונה ואילו בישראל אין אישור לשווקו ככזה, כלומר מי שרוצים להשיג אותו נדרשים לרכוש מעבר לים או להזמינו מחו”ל. בזמן שתרופה כמו סירקדין עומדת בתהליכי פיקוח ובקרה קפדניים כדי להבטיח מנה מדויקת ושחרור קבוע של מלטונין, המצב בשוק תוספי התזונה שונה לחלוטין. מחקר מ-2023, שבדק 25 מותגי סוכריות גומי המשווקים בארצות הברית כמוצרי מלטונין, חשף תמונת מצב מטרידה של חוסר אחידות וליקויים בבקרת האיכות. נמצא שתכולת המלטונין האמיתית במוצרים נעה בין 74 אחוזים ל-347 אחוזים מהכמות שסומנה על גבי האריזה, ובמוצר אחד לא נמצא מלטונין כלל. מחקר אחר מ-2017 בדק שלושים תוספי מלטונין ממותגים שונים. תכולת המלטונין האמיתית סטתה בין 83 אחוז פחות מהמוצהר בתווית ועד 478 אחוז מעל מהמוצהר, ובכרבע מהמוצרים הופיעו עקבות של סרוטונין – מוליך עצבי שאינו מאושר לשימוש כתוסף תזונה. ממצאים אלה ממחישים כמה גדול הפער בין הבטחת יצרני התוספים לספק לציבור מוצר “טבעי ובטוח” ובין המצב במציאות.
המשמעות של החריגות האלה אינה בהכרח הרעלה קשה, וגם מינונים גבוהים מהמומלץ גורמים בדרך כלל לתופעות חולפות. עם זאת, כשהתכשיר מכיל פי כמה יותר ממה שכתוב על גבי התווית, המשתמשים אינם יודעים מה המנה שנטלו בפועל. הסיכון משמעותי יותר אצל ילדים ואצל מבוגרים שנוטלים תרופות נוספות, שכן מינון גבוה מהרגיל עלול להחמיר ישנוניות ותגובות בין-תרופתיות.
עד כמה מלטונין בטוח?
שימוש קצר טווח במלטונין נחשב בטוח עבור רוב האנשים, ובמחקרים שנערכו במבוגרים תופעות הלוואי שדווחו היו קלות בדרך כלל. התופעות השכיחות הן כאב ראש, סחרחורת, בחילה וישנוניות. הישנוניות עלולה להימשך גם לאחר היקיצה, ובקשישים מלטונין עשוי להישאר פעיל בגוף זמן רב יותר ולגרום לעייפות במהלך היום. לצד התופעות השכיחות, תוארו גם דיכאון, רעד קל, חרדה, כאבי בטן, עצבנות ובלבול. בנוגע להיריון ולהנקה המידע על הבטיחות אינו מספק, ולגבי ההשפעות של שימוש לאורך חודשים ושנים עדיין אין מספיק מידע.
מלטונין יכול להשפיע על פעילותן של תרופות אחרות. שילוב שלו עם נוגדי קרישה עלול להגביר את הסיכון לדימום, נטילתו עם תרופות שמדכאות את מערכת העצבים המרכזית עלולה להגביר ישנוניות, והוא עשוי להשפיע גם על הטיפול בלחץ דם ובסוכרת. זהירות נדרשת גם עם תרופות נגד פרכוסים ועם תרופות שמדכאות את מערכת החיסון. יש תרופות שעלולות להשפיע על פירוק המלטונין: למשל תרופה נוגדת דיכאון בשם פלובוקסמין העשויה להעלות את רמתו בגוף ולהגביר ישנוניות. לכן, בייחוד אנשים מבוגרים שנוטלים כמה תרופות דרך קבע, צריכים להתייעץ עם רופאה או רוקחת לפני שמוסיפים מלטונין לרשימת התרופות והתוספים.
לא רק שינה: מה עוד חוקרים?
בשנים האחרונות המחקר בוחן אם למלטונין עשויות להיות השפעות מועילות גם במצבים שאינם הפרעות שינה, ובהם נזק לתאים ופגיעות מוחיות. במקרה של עובדי משמרות – מלטונין אולי איננו פתרון מוצלח במיוחד להפרעות השינה שלהם, אך חוקרים בודקים אם עשויות להיות לו השפעות אחרות באוכלוסייה הזו. החשיפה לאור במהלך משמרת לילה מדכאת את הפרשת המלטונין הטבעית, ומשערים שהירידה ברמתו עלולה לפגוע ביכולת של הגוף לתקן נזקי חמצון ל-DNA. זהו אחד המנגנונים האפשריים שמקשרים בין עבודת משמרות לסיכון מוגבר לסרטן. ניסוי שכלל ארבעים עובדי לילה מצא שמתן מלטונין לפני שנת היום העלה פי 1.8 את הרמה של סמן המעיד על תיקון של נזקי חמצון ל-DNA שמתרחשים לאחר עבודה בלילה, בהשוואה לקבוצת הביקורת. עם זאת, ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית ולכן הניסוי אינו מוכיח שמלטונין מפחית את הסיכון לסרטן, אלא רק מצביע על מנגנון אפשרי שדורש מחקרים נוספים.
כיוון מחקר נוסף בודק אם מלטונין עשוי לסייע בהתאוששות המוח לאחר שבץ. בניסוי קליני השתתפו 65 חולים עם שבץ מוחי שלא התאימו לטיפול להשבת זרימת הדם. נוסף על הטיפול הרגיל הם קיבלו במשך חמישה ימים 20 מ״ג מלטונין ביום או טיפול דמה. כעבור שלושה חודשים בקבוצת המלטונין נרשם שיפור גדול יותר במדד להערכת חומרת הפגיעה הנוירולוגית, על סמך תפקודים כמו הכרה, דיבור, ראייה ותנועת הגפיים. עם זאת, לא נמצא הבדל ברור בשיעור החולים שחזרו לעצמאות תפקודית, ולכן החוקרים הגדירו את התוצאות כראשוניות וקראו לבחון אותן במחקרים גדולים יותר.
הפער בין היתרונות הרפואיים המוכחים של מלטונין ובין הפופולריות העצומה שלו בשוק תוספי התזונה ממחיש עד כמה חשוב לצרוך אותו בתבונה. מלטונין אינו כדור שינה אוניברסלי נטול סיכונים ומנגד רחוק מלהיות רק “הורמון שינה”, והמחקר ממשיך לגלות תפקידים אפשריים שלו בתהליכים ביולוגיים נוספים. אפילו בתחום המזוהה איתו ביותר, בעיות שינה, התועלת תלויה מאוד בסוג ההפרעה, במשתמשים ובמשך השימוש. ואם צריך לבחור בין תרופה רשומה לתוסף תזונה שלא עמד במבחנים מחמירים, צריכה מבוקרת ומפוקחת של תרופה המותאמת לגיל ולחסר פיזיולוגי היא הדרך הבטוחה.
מאת: גליה שדה
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
