אנא סובבו את הטלפון שלכם.
| 1. אנזימים המגנים על התא מפני עקה חמצונית, דלקת ורעלנים |
אנזימי PHASE II מוכרים כחלק מה-DRUG METABOLIZING SYSTEM. זוהי קבוצת אנזימים המצויים בריכוז גבוה בכבד, אך גם במקומות אחרים בגוף, בהם מתבצע חילוף חומרים בין הגוף והסביבה, כגון הריאות והמעיים. בכבד יש לאנזימים אלו תפקיד חשוב בנטרול ואלימינציה של תרופות.
אנזימי PHASE I מוסיפים או חושפים קבוצה פונקציונלית בתרופה על ידי חמצון, חיזור או הידרוליזה. המוכרים מבין אנזימיPHASE I הם אלו השייכים לקבוצת ציטוכרום 450P (CYTOCHROME P450), היושבים באנדופלסמיק רטיקולום החלק. אנזימי PHASE I הופכים את התרופות למסיסות מעט יותר במים ומנטרלים במידה רבה את פעילותם, אך לעתים הופכים אותם למטבוליטים ריאקטיביים המסוגלים לפגוע בשומנים, בחלבונים וב-DNA.
לתמונה נכנסים אנזימי PHASE II שהם טרנספרזות (transferases), המוסיפים ("קונג'וגציה") קבוצת סולפנט, חומצה גלוקורונית, חומצת אמינו או גלוטתיון למטבוליט, וכך מגדילים מאוד את מסיסותו. לבסוף, חלבוני PHASE III מוציאים את המטבוליט החדש למרה או לדם, משם יופרש דרך הכליה [1].
מערכת ה-DRUG METABOLISM התפתחה אבולוציונית כדי להתמודד עם XENOBIOTICS (חומרים שמקורם מהחי/ צומח הנספגים בגוף) ועם מזהמים סביבתיים. האנזימים מבצעים דה-טוקסיפקציה ואלימנציה של חומרים שחדרו לגוף דרך דרכי העיכול, הנשימה או העור, ושעלולים להזיק. למעשה, מן הראוי לקרוא לאנזימי המערכת בשם xenobiotic metabolizing enzymes. חשיבות מערכת זו במניעת נזק מחומרים הנספגים מבחוץ מומחשת ע"י הסיכון המוגבר לחלות בסרטן, המושרה ע"י קרצינוגנים באנשים בעלי פולימורפיזמים של אנזימים אלו. יש לציין שלאנזימים אלו תפקיד גם במטבוליזם של ליפידים אנדוגניים כגון הורמונים, סטרואידים, מלחי מרה ואיקוסנואידים (eicosanoids).
מוכרים מספר גורמי שעתוק המשרים את ביטויים של אנזימי PHASE II. ביניהם, (Nuclear factor, erythroid 2 related factor 2) nrf-2 הנקשר ל-AREs (antioxidant response elements) באזור הפרומוטר (promoter) של גנים המקדדים לאנזימי PHASE II (איור מספר 1). nrf-2 מופעל בזמן עקה חמצונית ודלקת, ונועד להביא לביטוים של אנזימים וחלבונים נוספים המגנים על התא (cytoprotectants) ע"י נטרולם של רדיקלים חופשיים/ מולקולות חמצן תגובתיות (ROS = Reactive Oxygen Species), רעלנים (toxins) וקרצינוגנים.
שתי קבוצות של אנזימיPHASE II שביטויים מוגבר ע"י nrf-2 ואשר מגנים מפני מחלות רבות (במודלים ניסויים), הם אנזימי מערכת הגלוטתיון (glutathione = GSH) ו-HO-1 (heme oxygenase-1). הגלוטתיון הוא טרי-פפטיד המסונתז מחומצות האמינו גליצין, גלוטמין וציסטאין. הוא מצוי במזוננו, במיוחד בירקות ופירות, אך מיוצר גם de novo בכבד בכמויות משמעותיות. ציסטאין היא אחת מחומצות האמינו המכילות קבוצת סולפהידריל (SH), הקבוצה התפקודית של גלוטתיון. שתי מולקולות של GSH יכולות לנטרל ROS כגון מימן על-חמצני, וליצור גלוטתיון מחומצן דיסולפידי : GSSG) 2GSH + H2O2 GSSG + 2H2O).
התהליך מקוטלז ע"י גלוטתיון פראוקסידז (GPx). גלוטתיון מצוי בציטוזול, אך גם במיטוכונדריה בה נוצרות כמויות גדולות של רדיקלים חופשיים. GSSG מחוזר לשני GSH על-ידי רדוקטזות (GRx). תהליך זה צורך ATP אך משתלם מאוד לתא, כי הוא מונע נזק חמצוני ופגיעה בתפקוד חלבונים. בנוסף, גלוטתיון טרנספרזות (GSTs) יכולות לצמד גלוטתיון למטבוליטים מזיקים שנוצרו על-ידי אנזימי PHASE I, וחלבון קרומי מוציא את התוצר מחוץ לתא. כך מערכת הגלוטתיון משתתפת בנטרול אוקסידנטים, רעלים וקרצינוגנים – anti-oxidation, detoxification and cancer chemoprevention.
nrf-2 מגביר את ייצור האנזימים המסנתזים את הגלוטתיון, ואת אלו הפועלים אתו GST, GPx, GRx)) [2].
אנזים מעניין נוסף שמושרה ע"י nrf-2 הוא 1 heme oxygenase-( HO-1), המאוקטב על-ידי נוכחות של ,heme תוצר פירוק של המוגלובין. HO-1 מבוטא בתאים רבים בגוף ומפרק את ה- hemeלבילירובין, ברזל, ו-CO. מסתבר שבילירובין הינו אנטי-אוקסידנט מעולה. הברזל המשוחרר בתהליך זה משרה יצירה של פריטין ,(ferritin) השומר על הברזל ומונע ממנו להשתתף ביצירה של רדיקלים חופשיים.
בנוסף, מסתבר ש-CO, בריכוזים הנמוכים המאפיינים את פעילות HO-1, מבצע תפקודים ביוכימיים דומים לאלו שמבצע NO, כגון הרחבת כלי דם ופעולה אנטי-דלקתית. כך שתוצרי הפירוק של HEME על-ידי HO-1 מגינים על התא מפני פגיעות רבות. עכברים שעברו knock-out לגנים המקדדים ל- ,nrf-2אנזימי מערכת הגלוטתיון אוHO-1 , סובלים מנזק רקמתי גדול יותר בעקבות חשיפה לעשן סיגריות, אקמול וזיהום אוויר, ובמודלים של מחלות לב וכלי דם, מחלות אוטו-אימוניות, סרטן, ספסיס, אמפיזמה, ונזק ריאתי דלקתי חריף (Acute Lung Injury). מחקרים רבים בבעלי חיים מראים שעלייה ברמות ה-GSH ו-HO1 מגינה במודלים של מחלות שונות [3 ,2].
| 2. איך ולמה פוליפנולים משרים את ביטוים של אנזימים מגנים |
הצמחים מייצרים מגוון עצום של מטבוליטים מאבני הבניין של התא, חומצות אמינו ושומן, פחמימות ונוקליאוטידים. המטבוליטים המשניים secondary plant metabolites)) אינם חיוניים באופן מיידי לקיום התא הצמחי והם מצויים בריכוז נמוך יותר מאשר המטבוליטים הראשיים. בתחילה, הדעה הייתה שמדובר בחומרי פסולת שהצמח אינו מסוגל להפריש. כיום ידוע שלחומרים אלו תפקיד חשוב באינטראקציה בין הצמח וסביבתו, והם גם מגנים עליו מעקות שונות כמו תנאי קרקע ואקלים קשים. במלחמת ההישרדות במערכת אקולוגית ובאורגניזמים רבים (ecosystem), אחד מכללי המשחק החשובים הוא: "תאכל ואל תיאכל". צמחים שאינם ניידים ונמצאים בדרגה נמוכה בשרשרת המזון, למדו להכיר עיקרון זה היטב. אמנם צמחים מסוימים "מעוניינים" שפירותיהם ייאכלו ע"י יצורים שיפזרו את זרעיהם, אך הם גם מייצרים חומרים שמונעים מבעלי חיים אחרים מלאכול אותם. חלק מחומרים אלו הם רעילים, וחלקם הם אנטי-נוטריאנטים, כלומר פוגעים בספיגה של נוטריאנטים אחרים ממערכת העיכול. למעשה, הפוליפנולים (polyphenols), קבוצה גדולה של מטבוליטים משניים בצמח, נחשבו בתחילה לאנטי- נוטריאנטים כיוון שחלקם מונעים ספיגה של ברזל, ובנוסף הם משרים עקה חמצונית כשהם נאכלים במינונים גבוהים. בשנים האחרונות הסתבר שפוליפנולים אחרים מפעילים את גורם השעתוק nrf-2, וכך משרים ביטוי אנזימים המסנתזים גלוטתיון, GST, GPx, ו- HO-1[4-6].
קיימת תיאוריה של co-evolution, הטוענת ששינויים אבולציוניים בזן אחד חייבו הסתגלות גנטית בזנים האחרים. כך, בעלי חיים הניזונים מצמחים פיתחו מנגנון לזהות מטבוליטים משניים העשויים להזיק, ולהגיב בייצור אנזימי .PHASE II הפוליפנולים במזוננו דומים במבנם לחומרים מזיקים, אך אינם רעילים ועדיין מפעילים את מערכת .PHASE II כלומר, בני אדם הצורכים פוליפנולים נהנים מהפעלת מנגון הגנה טבעי של הגוף, מבלי להינזק.
בניסויים בבעלי חיים הוכח שבמינונים גבוהים – הפוליפנולים הם רעילים. יש המכנים את ההשפעה המגנה של צריכת כמויות סבירות של פוליפנולים בשם "הורמזיס"(hormesis), המקבילה הביולוגית של "מה שלא מחסל, מחשל" [6-8]. מושג זה הוטבע על-ידי מדענים שחקרו את ההשפעה של קרינה מייננת על תאים. קרינה זו ידועה כמחוללת עקה חמצונית, פגיעה ב-DNA והשריית מוטציות. הסתבר, שבמינון נמוך מאוד, קרינה מייננת הגנה על תאים מהתמרה סרטנית בעקבות חשיפה לקרינה בהמשך.
הטענה היא שבמינון נמוך מאוד מפעילה הקרינה מנגנוני הסתגלות, ואלו פועלים למנוע פגיעה בחשיפה החוזרת אם היא מתרחשת מעט מאוחר יותר. אמנם מושג זה אינו מקובל אצל רוב המדענים העוסקים בהשפעות הקרינה על בריאות האדם, אבל מוכרים שני מצבים רפואיים המתנהגים על-פי עקרון זה: 1) אצל אדם שאינו פעיל גופנית, התעמלות עוצמתית חד-פעמית גורמת לעקה חמצונית חזקה. אבל פעילות גופנית חוזרת עם עלייה הדרגתית בעוצמה, מביאה לביטוי של אנזימים אנטי-אוקסידנטיים בשרירים, בלב ובכלי דם, ולאדם הפעיל גופנית יש יכולת אנטי-אוקסידנטית גבוהה מאדם שאינו פעיל. למעשה, כושר גופני הוא הסתגלות הרקמות למצבי סטרס חוזרים.
2) נזק רה-פרפוזיה שלאחר איסכמיה (ischemia-reperfusion injury): באופן פרדוקסלי, התחדשות אספקת החמצן לאיבר שהיה איסכמי זמן מה, מביאה לעקה חמצונית ולדלקת הפוגעות ברקמה לעתים יותר מאשר האיסכמיה עצמה. חוקרים מצאו שסגירת עורק כלילי בלב של חזירים לזמן קצר הגנה מפני נזק רה-פרפוזיה מספר דקות לאחר מכן. האיסכמיה הקצרה והמכוונת "מכינה" את האיבר לסטרס גדול יותר בעתיד ונקראת pre-conditioning. ישנם כירורגים העוסקים בהשתלות המיישמים עיקרון זה ע"י השריית איסכמיה קצרה באיבר לפני הוצאתו מהתורם, על מנת להפיק הגנה בזמן שהאיבר המושתל אינו מקבל אספקת דם. גם כאן משוער שהאיסכמיה הקצרה מפעילה מסלולי signal transduction המשרים ביטוי של אנזימים מגינים. באופן מעניין ביותר, מתן פוליפנולים במזון או לתוך הווריד לפני איסכמיה ממושכת (בבעלי חיים) מגן מפני נזק רה-פורפוזיה באופן דומה: הפוליפנולים מבצעים pharmacological pre-conditioning. כלומר, הפוליפנולים מחקים מצב של סטרס והרקמה מגיבה במנגנוני הגנה, וכך היא מוכנה יותר לנזק של רה-פרפוזיה [8].
דוגמה נוספת להורמזיס היא האטת תהליכי הזדקנות והארכת תוחלת החיים ע"י הפחתה מתונה של צריכת קלוריות (caloric restriction). תת-תזונה אמנם מקצרת את החיים, אך נמצא שמתן ברות המכילה את כל הנוטריאנטים החיוניים אך מכילה כ-30% פחות קלוריות, מביאה להפחתה משמעותית בייצור רדיקלים חופשיים, דלקות, תנגודת לאינסולין ומחלות דה-גנרטיביות. תופעה זו הודגמה בתאי שמר, תולעת עגולה, זבוב הפירות, עכברים וחולדות. שכיחות שינויים דמויי אלצהיימר במוחם של קופים שצרכו מצעירותם ברות מופחתת קלוריות הייתה נמוכה בהרבה מאשר אצל אלו שצרכו מזון על פי רצונם. כמובן שמדובר בתהליך מורכב שאינו מובן דיו ולא הוכח חד-משמעית בבני-אדם. אך משערים שמדובר בתהליך הסתגלות של תאים/ יצורים לסטרס, שנובע מהיעדר מקורות אנרגיה בסביבתם. קיים עניין רב בפענוח החלבונים/ גנים המתווכים תופעה זו.
קבוצת חוקרים מהרווארד טוענת שהמועמדת המובילה היא קבוצת אנזימים בשם Sirtuins, שהינם NAD-dependent histone deacteylsases , המייצבים את ה-DNA אך גם מסייעים במטבוליזם כללי. היעדר סובסטרטים לאנרגיה מקטין את יחס ה-NADH/NAD (NAD מחוזרת ל-NADH בתהליכי פירוק פחמימות ושומנים) וכך מופעלים ה-sirtuins. חוקרים אלו הוציאו פטנט והקימו חברה המחפשת אחר חומרים שיפעילו את ה- sirtuinsבאופן המחקה מיעוט קלוריות/ NADH. הקבוצה הראתה ש- resveratrol, פוליפנול המצוי ביין אדום, הוא אגוניסט טבעי של sirtuins והוא מאריך את חייהם של תאי שמר, זבובים ותולעים בדומה להפחתת קלוריות. בנוסף, מתן resveratrol לחולדות שצרכו עודף שומנים הפחית את השינויים המטבוליים השליליים (תנגודת לאינסולין, היפרליפידמיה) והאריך את תוחלת החיים שלהם. בריאותן ותפקודן של חולדות מבוגרות הצורכות resveratrol ודיאטה עתירת קלוריות, היו דומים לאלו של חולדות צעירות עם דיאטה רגילה. לכאורה, resveratrol מחקה הפחתת קלוריות גם כשחולדות צרכו עודף קלוריות! [9,10]
יש לומר שהמינונים של resveratrol היו גבוהים מאוד בעבודה זו, ובאופן כללי, רוב ההשפעות המיטיבות של צריכת פוליפנולים הודגמו בבעלי חיים בלבד. לא סביר שצריכת פוליפנולים במזון או כתוסף מזון תגן עלינו מאורח חיים לא בריא. אך כפי הנראה, הפוליפנולים אכן משרים את בטויים של אנזימים מגנים ע"י הפעלת nrf-2. השפעה מיטיבה נוספת הינה עיכוב גורם השעתוק הדלקתי, NFκB. הפעולה המשולבת של נוגד-דלקת ובטויי אנזימים מגנים תורמת לבריאות אדם הצורך מזונות מהצומח [4-6,10].
| 3. התועלת בצריכת פוליפנולים ע"י בני-אדם |
הפוליפנולים מצויים ברוב המאכלים והמשקאות שלנו שמקורם בצמחים: פירות, ירקות, דגנים, קטניות, ותבלינים. מזונות העתירים במיוחד בפוליפנולים הם תפוחים, בצל, יין אדום, תה ירוק, קקאו, כורכום, שמן זית כתית, סויה ותה. דיאטה ים-תיכונית עשירה מאוד בפוליפנולים, ומחקרי עוקבה הראו שקיימת קוראלציה הפוכה בין צריכת פוליפנולים במזון ובין מחלות לב [10]. נמצא גם ששתיית תה ירוק (ביפן) קשורה בתמותה קרדיו-וסקולרית פחותה ובתחלואה סוכרתית מופחתת [11,12].
פוליפנולים משפרים את תפקוד האנדותל שעלול להינזק ע"י גורמי הסיכון לטרשת עורקים. קבוצתו של פרופ' מיכאל אבירם הראתה שפוליפנולים מיין ורימונים מפחיתים את חמצון ה-LDL בבני אדם. מחקר נוסף בספרד בדק את השפעת הצריכה של שלוש כפות שמן זית ביום, extra-virgin, במשך שנתיים, על גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אצל 200 אנשים בריאים. קבוצה אחת קיבלה שמן זית כתית מעולה עשיר בפוליפנולים, ושתי קבוצות ביקורת קיבלו שמן עם כמות בינונית או מועטה של פוליפנולים (בתהליך העיבוד הוצאו חלק או רוב הפוליפנולים מהשמן). נמצאה השפעה מיטיבה תלויה בכמות של פוליפנולים בשמן זית על חמצון LDL ורמות HDL. עבודה חשובה זו מראה שהפוליפנולים הם מרכיב חיוני בדיאטה הים-תיכונית [13].
אין עדות אפידמיולוגית לכך שפוליפנולים מונעים סרטן. במזרח אסיה שיעור סרטן הכבד הוא הגבוה בעולם, משום שתושבים רבים חולים בהפטטיס וירלית HBV וגם חשופים לקרצינוגן aflatoxin, המיוצר ע"י פטרייה הגדלה על מזון שאינו נשמר/ מאוחסן היטב. השילוב של דלקת כרונית והקרצינוגן מביאה לפגיעה ב-DNA ולהתמרה סרטנית. תוצאות ראשוניות ממחקר קליני של שתיית תה ירוק אצל חולי HBV החשופים לקרצינוגן בסין, הראתה שהתה מפחית את הפגיעה ב-DNA [14].
מספר פוליפנולים מעכבים התפתחות סרטן המעי בבעלי חיים. קבוצתו של פרופ' נדיר ארבר מבי"ח איכילוב הראתה שכורכום, הפוליפנול העיקרי בכורכום, פועל סינרגיסטית עם coxibs במניעת סרטן המעי בחולדות. כיוון ש-coxibs מפחיתים היארעות סרטן המעי אך מעלים תחלואה קרדיו-וסקולרית. פרופ' ארבר מתכוון לבדוק טיפול משולב של כורכום, במינון נמוך, וחומר כימותרפי אצל חולים בסרטן מעי גרורתי. בעולם מתקיימים מחקרים קליניים על היעילות של פוליפנולים במניעה ראשונית של סרטן.
צמחי מרפא רבים עשירים בפוליפנולים. לדוגמה, הסילימרין (silymarin) שמקורו בצמח גדילן מצוי, ידוע כבר שנים רבות כ"מנקה רעלים" מהכבד. ואכן הצמח מעלה את ריכוז הגלוטטיון בכבד. ה-NIH האמריקני מממן מחקרים קליניים הבודקים את היעילות והבטיחות של סילימרין כטיפול במחלת הכבד השומני אצל חולים עםnon-alcoholic fatty liver disease וזיהום ב-HCV. התוצאות הראשונות נראות מבטיחות [15].
כורכומין נמצא כיעיל במניעת הישנות של ulcerative colitis [16]ומניעת דחיית שתל כלייתי [17] פוליפנולים שונים (מיין אדום, מכורכום ומתה ירוק) מעכבים התפתחות אלצהיימר בבעלי חיים, ומספר מחקרים קליניים בודקים אפשרות זו בבני אדם.
נראה אם כן, שהפוליפנולים, על אף שאינם נחשבים נוטריאנטים חיוניים, תורמים רבות לבריאות ולמניעת מחלות. קשה מאוד להוציא פטנט על פוניפולים או חומרים אחרים מהטבע. קבוצת חוקרים אמריקנית ניסתה להוציא פטנט על כורכומין כמעודד ריפוי פצעים, אך לא הצליחה, כי עלתה הטענה שמדובר בהפרת הקניין הרוחני של הרפואה האיורוודית, והוצג מסמך בן 2000 שנה המתאר את השימוש הזה בכורכום. מה שנותר לנו זה להקפיד על תפריט מגוון ומאכלים מהצומח. בנוסף, יש בהחלט הצדקה ללגום יין אדום ולנשנש מעט שוקולד מריר עשיר בקקאו. בתיאבון!
ד"ר חיים שפירא – תזונאי קליני ופרופ' פייר זינגר- מנהל טיפול נמרץ כללי, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון
מקורות
Dietrich CG, Geier A, Oude Elferink RP. ABC of oral bioavailability: transporters as gatekeepers in the gut. Gut; 52(12): 1788-1795, 2003
Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S. Cell Survival Responses to Environmental Stresses Via the Keap1-Nrf2-ARE Pathway. Annu Rev Pharmacol Toxicol; 29: [Epub ahead of print], 2006
Ryter SW, Alam J, Choi AM. Heme oxygenase-1/carbon monoxide: from basic science to therapeutic applications. Physiol Rev; 86(2): 583-650, 2006
4. [No authors listed] Proceedings of the 1st International Conference on Polyphenols and Health. Vichy, France, November 18-21, 2004. Am J Clin Nutr; 81(1 Suppl): 215S-335S, 2005
Surh YJ, Kundu JK, Na HK, et al. Redox-sensitive transcription factors as prime targets for chemoprevention with anti-inflammatory and antioxidative phytochemicals. J Nutr; 135(12 Suppl): 2993S-3001S, 2005
Moskaug JO, Carlsen H, Myhrstad MC, Blomhoff R. Polyphenols and glutathione synthesis regulation. Am J Clin Nutr; 81(1 Suppl): 277S-283S, 2005
Bukowski JA, Lewis RJ. Hormesis and health: a little of what you fancy may be good for you.South Med J; 93(4): 371-374, 2000
Mattson MP, Cheng A. Neurohormetic phytochemicals: low-dose toxins that induce adaptive neuronal stress responses.Trends Neurosci; 29(11): 632-639, 2006
Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov; 5(6): 493-506, 2006
Scalbert A, Manach C, Morand C, et al. Dietary polyphenols and the prevention of diseases. Crit Rev Food Sci Nutr; 45(4):287-306, 2005
Kuriyama S, Shimazu T, Ohmori K, et al.. Green tea consumption and mortality due to cardiovascular disease, cancer, and all causes in Japan: the Ohsaki study. JAMA;. 13;296(10): 1255-1265, 2006
JACC study group. The relationship between green tea and total caffeine intake and risk for self-reported type 2 diabetes among Japanese adults.
Ann Intern Med18;144(8): 554-562, 2006
EUROLIVE Study Group. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med; 145(5): 333-341, 2006
Luo H, Tang L, Tang M, Billam M, Huang T, Yu J, Wei Z, Liang Y, Wang K, Zhang ZQ, Zhang L, Wang JS. Phase IIa chemoprevention trial of green tea polyphenols in high-risk individuals of liver cancer: modulation of urinary excretion of green tea polyphenols and 8-hydroxydeoxyguanosine. Carcinogenesis; 27(2): 262-268, 2006
Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, de Sio I, Di Leva A, Del Vecchio Blanco C, Loguercio C. A new silybin-vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations. Gut; 55(6):901-902, 2006
Hanai H, Iida T, Takeuchi K, et al Curcumin Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol; 10; [Epub ahead of print], 2006
Shoskes D, Lapierre C, Cruz-Corerra M, et al. Beneficial effects of the bioflavonoids curcumin and quercetin on early function in cadaveric renal transplantation: a randomized placebo controlled trial. Transplantation; 80(11): 1556-1559, 2005.
Shapiro H, Singer P, Halpern Z, Bruck R. Polyphenols in the treatment of inflammatory bowel disease and acute pancreatitis: the missing ingredient in enteral and parenteral nutrition formulas? Gut; 24; [Epub ahead of print], 2006
