איידס (AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome- תסמונת הכשל החיסוני הנרכש) היא מחלה קשה של מערכת החיסון. המחלה הקטלנית וחשוכת המרפא הופיעה לראשונה במדינות המערב בסוף שנות ה-70 של המאה ה-20. מאז הפכה מחלת האיידס למגפה עולמית, ומתוקף כך לאחת המחלות המדוברות והנחקרות ביותר כיום.
נגיף ה-HIV (Human Immunodeficiency Virus – וירוס הכשל החיסוני האנושי) הוא מסוג רטרו וירוס ((retrovirus, כלומר החומר התורשתי שבו הוא RNA חד-גדילי חיובי. במערכת החיסון מסייע ה-helper T בתיאום, ארגון והפעלת הזרועות השונות של המערכת. הקולטן העיקרי על פני תא זה הוא מסוג CD4 ו-CCR5. יחד עם זאת, קולטנים מסוג CD4 אינם נמצאים רק על פני תאי T helper, אלא גם על פני תאים אחרים הקשורים למערכת החיסון, כמו תאים בלעניים – מקרופאג'ים.
|
|
| איור 1: מבנה שלד השייר החלבוני של אתר הקישור של נגיף האיידס, הבנוי מ-15 חומצות אמיניות. השלד נעשה באמצעות סימולציה מולקולארית דינאמית |
בשלב חדירת נגיף ה-HIV לגוף, מגלה הנגיף זיקה מיוחדת לתאים שעל פניהם יש קולטן מסוג CD4. במקרים בהם ההדבקה נעשית דרך הדם (למשל בעת הזרקת סמים ותרומת דם), יכול הנגיף לחדור ישירות אל תוך תאי T helper. כאשר ההדבקה מתרחשת ביחסי מין, הנגיף חודר לתאים בלעניים הנמצאים מתחת לרירית דרכי המין הנושאים קולטן CD4. תאים אלו מנסים להילחם בנגיף ובתוך כך בולעים אותו. הנגיף מנצל זאת, כסוס טרויאני, כדי לחדור לזרם הדם ומשם להדביק תאי T helper.
מערכת החיסון, בניסיון להילחם בפולש הזר, מתחילה לייצר נוגדנים בפני הנגיף ומגייסת תאים מסוגים שונים. תא ה-T helper עובר שפעול, אולם, לרוע המזל, ככל שתא ה-T helper משופעל חזק יותר כדי להילחם בנגיף, כך קל יותר לנגיף לחדור לתוך התא. יכולת ההגנה העצמית של הגוף נמחקת למעשה על ידי הנגיף, והחולה מת לבסוף ממחלות שבאופן רגיל הגוף היה מסוגל להתמודד עמן, כגון שפעת, דלקת ריאות וסוגי סרטן מסוימים (בעיקר סרקומה, סרטן רקמות החיבור).
אם כי המחלה עודנה חשוכת מרפא, קיימות תרופות המאריכות במידה רבה את חיי החולה, ואנשים חיים עם המחלה בין עשר לעשרים שנים.
החיפוש אחר חיסון למחלת האיידס החל בשנת 1984, כאשר הרעיון שבדרך כלל הנחה את החוקרים היה לעצור את הנגיף בשלב הכניסה שלו לתא החיסוני. אולם, עד מהרה התברר כי האנטיגן (המעטפת החלבונית אותה מציג הווירוס) הוא בעל יכולת שינוי מעבר למה שהיה ידוע עד כה ומעבר ליכולת המערכת החיסונית להגיב עליו.
|
|
|
איור 2: פני השטח של 19 זני נגיף האיידס הפונים לתא CD4, כאשר הצבע האדום מסמל מטען שלילי והכחול – חיובי |
כיום מתמקדים החוקרים התרים אחר חיסון בפני נגיף האיידס באנטיגן gp120, המצוי במעטפת הנגיף. לרוע המזל, שונות רבה במרחב אותה מציג חלבון זה, מקשה מאוד על מציאת מולקולה חוסמת אחת. צוות מאוניברסיטת היידלברג, גרמניה, מנסה להתגבר על בעיה זו באמצעות מודל ממוחשב המביא בחשבון את התצורה (קונפיגורציה) המרחבית של אתרי הקישור של החלבון הנגיפי gp120. מטרתם של החוקרים היא לקבל מבנה משותף לכל זני הנגיף, כדי שישמש בעתיד לפיתוח חיסון כללי נגד איידס.
הנחת המחקר של החוקרים הייתה כי למרות השוני אותו מציגים הזנים השונים של האיידס, האזור המכונה אפיטופ (החלק בחלבון המזוהה ע”י מערכת החיסון) הוא בעל מבנה שמרני יותר, שהרי הוא נקשר לאותו אזור ובאותו האופן לאתר הקישור של תא ה-T helper האנושי. בעזרת עבודות קודמות שנעשו על זני נגיפי HIV שונים, הצליחו החוקרים לקבל מבנה שלד של שייר חלבוני קצר המשויך לאתר הקישור של gp120 ל- ,CD4והבנוי מ-15 חומצות אמיניות. שלד השייר המתואר באיור 1 נעשה באמצעות סימולציה מולקולארית דינאמית, המאפשרת לאבני הבניין להסתדר במרחב תוך התחשבות בחוקי המשיכה/דחייה הפיסיקליים.
בהמשך, עברו החוקרים למודלים תלת-ממדים הנותנים את התצורה במרחב של אתרי הקישור. 19 רצפים שונים מ-8 זני HIV “הולבשו” על השלד, לקבלת 19 פני שטח הנבדלים זה מזה במטען החשמלי וביחס הידרופיליות / הידרופוביות. בתוצאות המובאות באיור 2, פני השטח הפונים לקורא הם פני השטח בנקודת החיבור נגיף-תא, כאשר הצבע האדום מסמל מטען שלילי והכחול – חיובי. ניתן לראות בבירור כי המולקולות נבדלות מאוד זו מזו בכל הקשור למטען החשמלי של פני השטח שלהם. יחד עם זאת, התעקשו החוקרים על כך שחייבים להימצא מאפיינים פיזיקו-כימיים קבועים בכל חלבון וחלבון, כדי לאפשר את זיהויו וחיבורו לאותו אתר. החוקרים חישבו את הממוצע החשמלי המשוקלל של כל פני השטח הפונה ל-4CD, תוך התחשבות בטופוגרפיה של כל מקטע ומקטע, וגילו כי ההפרשים בין 19 הזנים הפכו להיות זניחים.
ניסוי נוסף נערך על 19 הזנים, כאשר הפעם פני השטח הפונים ל- CD4מופו לפי מידת ההידרופיליות / הידרופוביות שלהם. ניתן לראות (איור 3) כי השונות הרבה בין הזנים, שאפיינה את הבדיקות החשמליות, לא חזרה בבדיקה זו, וכי כל הזנים מציגים זהות משפחתית. ניתן עוד לראות כי האזור התחתון הידרופובי מאוד, והעליון הידרופילי.
|
|
|
איור 3: פני השטח של 19 זני נגיף האיידס הפונים לתא CD4, כאשר הצבע האדום מסמל הידרופוביות והכחול – הידרופיליות |
מחקר זה מלמד אותנו כי גם כאשר נגיפים מראים שונות רבה בין מספר זנים, כאשר כולם אמורים להיות מזוהים ולהתחבר למולקולה אחת, צפוי כי יציגו לפחות אזור אחד זהה או קרוב לכך. זהו למעשה “עקב אכילס” של נגיף האיידס, היות שמשמעותה של כל חריגה מדמיון זה היא חוסר יכולת של הנגיף להתחבר לתא המטרה, ובעצם – להפסיק לשרוד. כמו כן הסיקו החוקרים כי דרך נוספת לפיתוח חיסון בפני איידס מבוססת על העובדה שכמו שניתן היה למפות את האזורים השונים של נקודת החיבור של הנגיף עם התא החיסוני, כך ניתן יהיה להרכיב חיסון שיורכב ממספר רב של נוגדנים לכל אזור שמופה ומכל אחד מהנגיפים. בכל מקרה, הדרך להרכבת חיסון יעיל למחלת האיידס רחוק מאיתנו לפחות מרחק של 10 שנים, לפי דעת החוקרים.
הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה”ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית
מקורות:
-
Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 47, No. 15, 2004
