טיפול ניסיוני בצהבת B כרונית

צהבת B היא מחלה שהנגיף שגורם לה הוא HBV, שתוקף את תאי הכבד. מי שנדבקים בו עשויים להחלים, אך הזיהום גם יכול להפוך כרוני ולהימשך שנים רבות. במצב כזה תיתכן פגיעה ממושכת בכבד ואף התפתחות של סרטן הכבד. למרבה הצער מדובר במחלה נפוצה מאוד: לפי הערכות ארגון הבריאות העולמי, כ-240 מיליון בני אדם חיים כיום עם צהבת B כרונית, שברוב המקרים לא תגרום לתסמינים. אולם, במקרים מסוימים עלולה להתפתח פגיעה חריפה בכבד, שחמת הכבד ואף סרטן הכבד. הטיפולים הקיימים, שמשמשים לדיכוי הנגיף, בדרך כלל לא מביאים לסילוקו המלא או להפסקת ייצור החלבונים הנגיפיים. טיפולים אלה מפחיתים את הנזק המתמשך לכבד, ולכן הם גם עשויים למנוע התפתחות של פגיעה חמורה בו.

במחקר חדש, שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature Biomedical Engineering, בחנו החוקרים גישה חדשה לטיפול בנגיף. הם השתמשו בשיטה שמאפשרת השתקה של DNA כדי למנוע מהנגיף לייצר את החלבונים שדרושים לפעולתו. התוצאות מבטיחות: בגופם של עכברים שהודבקו ב-HBV וטופלו בשיטה החדשה חלה ירידה ניכרת ברמת הנגיף לאורך זמן ממושך. בעקבות התוצאות, הטיפול כבר החל להיבדק גם בבני אדם, במסגרת מחקר קליני בשלב 1/2, והמטופל הראשון קיבל אותו בינואר 2026. עם זאת, עדיין אין תוצאות קליניות המעידות על יעילותו או על בטיחותו בבני אדם. אם יימצא יעיל ובטוח, ייתכן שהוא יספק מזור לחולים במחלה הכרונית בעתיד.

אורח לא רצוי

נגיפים הם גורמים זעירים שמכילים חומר גנטי ומוקפים במעטפת חלבונית, והם אינם יכולים להתרבות בכוחות עצמם. לאחר שהם חודרים לתא שאיתרע מזלו לארח אותם, הם מנצלים את המנגנונים שלו כדי לייצר את החלבונים שלהם ולהתרבות, תהליך שמוביל בסופו של דבר ליצירת נגיפים חדשים. נגיפים נבדלים זה מזה, בין השאר, בסוג החומר הגנטי שאיתו הם מדביקים את תאי המטרה: חלק מהנגיפים מכילים DNA, ואילו לאחרים יש RNA. בעוד ה-RNA הוא החומר הגנטי שמשמש את הריבוזום לייצור חלבונים, ה-DNA משמש “ספר מתכונים” שעל פיו התא יוצר את ה-RNA. ה-DNA מאוכסן בגרעין התא, בעוד ה-RNA יוצא מהגרעין ופוגש בריבוזום כדי לשמש לייצור חלבונים בתא. נגיפים יכולים גם הם לציית לכללים האלה, אבל מיקום החומר הגנטי והאופן שבו הם מייצרים אותו משתנים מנגיף לנגיף.

HBV הוא נגיף שמורכב מ-DNA. בגוף הוא מדביק את תאי הכבד, ומשחרר לתוך הגרעין שלהם את החומר הגנטי שלו. בגרעיני התאים המודבקים נוצרת צורה יציבה ומעגלית של DNA נגיפי, שנשארת בגרעין ומשמשת תבנית לייצור RNA נגיפי, שלפיו מייצר התא חלבונים נגיפיים שדרושים ליצירת נגיפים חדשים. בנוסף לכך, במהלך ההדבקה חלק מה-DNA הנגיפי עשוי להשתלב ב-DNA האנושי, מה שגורם לו לשכפל את המידע הגנטי של הנגיף עם התחלקותו ולא מאפשר להיפטר מה-DNA הנגיפי בלי להרוג את התא. השילוב הזה יכול לשמש מקור לייצור של RNA וחלבונים נגיפיים, והוא מביא לכך שגם אם מדכאים את שכפול הנגיף, התאים הנגועים עשויים להמשיך לייצר חלק מהחלבונים שלו.

הטיפול הקיים והטיפול החדש

כיום נהוג לטפל בזיהום HBV כרוני באמצעות תרופות מסוג Nucleos(t)ide analogues, או בקיצור NUCs, שפוגעות בשכפול ה-DNA הנגיפי, מדכאות את היצירה של נגיפים חדשים ומפחיתות את הסיכון להתקדמות מחלת הכבד. עם זאת, הן בדרך כלל לא מסלקות את ה-DNA המעגלי שבגרעין, ולא מונעות לחלוטין את ייצור החלבונים הנגיפיים. לכן, בדרך כלל הטיפול ב-NUCs יהיה ממושך, ולא יעלים את המחלה באופן מיידי. גם בניסוי הקליני הנוכחי הטיפול הניסיוני ניתן לצד הטיפול האנטי-נגיפי המקובל.

במחקר החדש מציעים החוקרים טיפול שונה, שמנצל תהליך בשם מתילציה של DNA, שמתרחש בתאים באופן טבעי. בתהליך המתילציה מתווספות ל-DNA קבוצות כימיות מסוג קבוצות מתיל, והן משפיעות על אופן פעולתו. באזורים מסוימים, מתילציה על ה-DNA של HBV יכולה לדכא אותו ולגרום ליצירה מופחתת של RNA. כדי לנצל את התופעה הזאת, החוקרים פיתחו טיפול ניסיוני שנקרא CRMA-1001. הטיפול מבוסס על טכנולוגיית קריספר (CRISPR), שמאפשרת לכוון את הטיפול לאתרים הרצויים ב-DNA. בדרך כלל CRISPR משמש לחיתוך של DNA, אך במקרה הזה הוא הוצמד למערכת שמטרתה היא מתילציה של אזורים ב-DNA של HBV שאמורים להוביל לדיכוי שלו.

להשתיק את האויב

החוקרים בחנו את הטיפול על עכברים בכמה אופנים. בניסוי שבו ה-DNA הנגיפי שולב בזה של העכברים, מנה יחידה של הטיפול הביאה לירידה ניכרת ברמת הנגיפים בגוף העכברים, באופן שנשמר לאורך שבעה חודשים. בניסוי אחר, שבו נבחן DNA נגיפי שנשאר נפרד מה-DNA של התא המארח, שלוש מנות טיפול שניתנו בהפרשים של כחודש זו מזו הובילו לתוצאות מרשימות עוד יותר: שישה חודשים לאחר תחילת הטיפול, רמות הנגיפים של כ-90 אחוזים מהעכברים שקיבלו כמות גבוהה שלו ירדו מתחת לסף שהבדיקה יכולה לכמת באופן אמין. השפעת הטיפול, אם כן, עשויה להיות ארוכת טווח, ולא רק לדכא את הנגיף באופן זמני.

לאחר הניסויים בעכברים ועוד לפני תחילת הניסוי הקליני באנשים, השתמשו החוקרים בקופים, שדומים יותר לבני אדם, כדי לבדוק את בטיחותו. באופן כללי לא נראה שהטיפול גורם לפעילות לא רצויה או משפיע על פעילות ה-DNA של תאי הקופים, אך עלייה זמנית באנזימי הכבד שלהם מראה שעוד כדאי לבדוק לעומק את הטיפול לפני שאפשר יהיה לנסות אותו על בני אדם בהיקף נרחב.

המחקר הנוכחי מציג גישה חדשה לטיפול בצהבת B, אבל ראוי להזכיר שכבר היום יש חיסון יעיל ובטוח שמפחית את סכנת התפתחות המחלה. עם זאת, החיסון מיועד למנוע את ההדבקה, ולא לטפל בזיהום שכבר התרחש. הגישה החדשה עשויה להשלים את התמונה, והיא נועדה לטפל באנשים שכבר נדבקו בנגיף וחלו במחלה כרונית.

אם המחקרים הקליניים יראו שהגישה בטוחה ויעילה גם לבני אדם, ייתכן שהיא תשמש לטיפול בצהבת B כרונית בעתיד – אבל כבר עכשיו הממצאים מרשימים. המחקר החדש מדגים כיצד הבנה של מנגנונים מולקולריים בסיסיים יכולה להוביל לפיתוח של טיפולים רפואיים חדשים. במקרה הזה, ההבנה של האופן שבו HBV פועל בתא, לצד הטכנולוגיה המולקולרית המתקדמת שפותחה עם השנים, אפשרו לחוקרים לדכא את הנגיף באמצעות השתקת ה-DNA שלו – ולא רק למנוע ממנו להשתכפל, כפי שנעשה עד כה.

מאת: טל פישר

לכתבה