בשנים האחרונות שינו התרופות ממשפחת GLP-1 את הטיפול בהשמנה ובסוכרת. GLP-1 הוא הורמון המופרש מהמעי לאחר אכילה, מגביר הפרשת אינסולין, מאט את התרוקנות הקיבה ומפחית תיאבון. תרופות כמו סמגלוטייד וטירזפטייד מחקות מנגנונים אלה ומאפשרות ירידה משמעותית במשקל, בעיקר באמצעות הקטנת צריכת המזון.
אולם מחקר חדש מאוניברסיטת קליפורניה בברקלי מציע לפעול בצדו השני של מאזן האנרגיה: לא רק להכניס פחות קלוריות, אלא לגרום לגוף להוציא יותר אנרגיה ולשרוף שומן ובלי לפגוע במסת השריר.
במרכז המחקר, שפורסם בכתב העת Science Advances- נמצאת מולקולה פומית קטנה בשם TOFA – 5-.TetradecylOxy-2-Furoic Acid cאופן מפתיע, אין מדובר בתגלית חדשה לחלוטין. המולקולה פותחה כבר בשנות ה־70 כחומר להפחתת שומנים, אך מעולם לא נבחנה בבני אדם כטיפול בהשמנה או במחלות מטבוליות. כעת חושפים החוקרים כי יש לה מנגנון כפול: היא מצמצמת ייצור חומצות שומן, ובמקביל מפעילה מסלולים המעודדים שריפת שומן והוצאת אנרגיה.
מהו ACC וכיצד עיכובו משפיע על השומן?
TOFA מעכבת שני אנזימים בשם ACC1 ו ACC2 – – Acetyl-CoA Carboxylase אצטיל־קו־אנזים A קרבוקסילאז. אנזימים אלה ממלאים תפקיד מרכזי בתהליך שבו הגוף מייצר חומצות שומן חדשות, בעיקר בכבד וברקמת השומן.
ACC הופך את המולקולה אצטיל־קו־אנזים A למולקולה בשם מלוניל־קו־אנזים A – זו משמשת אבן בניין מרכזית לייצור חומצות שומן. נוסף על כך, היא מעכבת את העברת חומצות השומן אל המיטוכונדריה – “תחנת הכוח” של התא , שבה הן מתחמצנות ונשרפות לצורך הפקת אנרגיה.
לפיכך, עיכוב ACC פועל בשני כיוונים משלימים: הוא מפחית את יצירתן של חומצות שומן חדשות ומסיר חלק מהבלם המונע את שריפת השומן במיטוכונדריה.
אלא שבפיתוח מעכבי ACC התעוררה בעיה מהותית. אף שכמה תרופות מהמשפחה הגיעו לניסויים קליניים בשלבים בינוניים, אף אחת מהן לא אושרה לטיפול במחלות מטבוליות. אחת הסיבות לכך היא שחלק מהחומרים גרמו דווקא לעלייה ברמות הטריגליצרידים בדם, תוצאה העלולה להגדיל את הסיכון הקרדיווסקולרי.
מהם קולטני ? PPAR
TOFA התנהגה אחרת. החוקרים גילו כי נוסף לעיכוב , ACC היא נקשרת ישירות לשני קולטנים גרעיניים ומפעילה אותם באופן חלקי: PPAR אלפא ו־PPAR דלתא –
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor קולטן המשופעל על ידי חומרים המעודדים התרבות של פראוקסיזומים. למרות השם המורכב, אפשר לחשוב על קולטנים אלה כעל “מתגים גנטיים”. לאחר הפעלתם הם נקשרים לדנ״א ומשנים את פעילותם של גנים המעורבים בקליטת חומצות שומן, בפירוקן ובהפקת אנרגיה.
PPAR אלפא פעיל במיוחד בכבד ומוכר לרוקחים גם כמטרה של תרופות ממשפחת הפיברטים, המשמשות בעיקר להפחתת טריגליצרידים. PPAR דלתא, נמצא ברקמות שונות, ובהן שריר השלד, ומעורב בחמצון חומצות שומן ובהוצאת אנרגיה.
השילוב בין חסימת ייצור השומן לבין הפעלת מסלולי שריפתו עשוי להסביר מדוע TOFA לא גרמה לעלייה בטריגליצרידים שנצפתה עם מעכבי ACC אחרים. כאשר החוקרים ניסו לחקות את המנגנון באמצעות שתי תרופות נפרדות – אחת לעיכוב ACC והשנייה להפעלת PPAR – התוצאה הייתה פחות טובה מזו שהושגה באמצעות TOFA לבדה.
ירידה בשומן – ללא ירידה משמעותית בשריר
ביותר מ־20 מערכות ניסוי, שכללו מודלים של עכברים עם השמנה שנגרמה מתזונה עתירת שומן, סוכרת ומחלת כבד שומני, הטיפול ב־TOFA הוביל לירידה במשקל ובמסת השומן. הירידה התרחשה בלי שהעכברים אכלו פחות, וללא שינוי בפעילותם הגופנית.
בבדיקות מטבוליות נמצא כי הוצאת האנרגיה עלתה בתנאים מסוימים בשיעור של עד 18%, ללא עלייה בטמפרטורת הגוף. ממצא זה חשוב, משום שניסיונות היסטוריים להאיץ את חילוף החומרים הסתיימו לעיתים בהתחממות יתר ובתופעות רעילות מסוכנות.
לצד הירידה בשומן, לא נצפתה ירידה משמעותית במסת הגוף הרזה. זהו יתרון פוטנציאלי חשוב, משום שטיפולים המדכאים תיאבון עלולים להביא גם לאובדן שריר, במיוחד בקשישים, באנשים שצריכת החלבון שלהם נמוכה ובמטופלים שאינם מבצעים פעילות גופנית מתאימה.
TOFA שיפרה גם את הרגישות לאינסולין, את איזון הגלוקוז ואת רמות האינסולין והטריגליצרידים. במודלים של מחלת כבד שומני נצפתה הפחתה בשומן הכבדי, ובחלקם גם שיפור בדלקת ובפיברוזיס. לכן הפוטנציאל עשוי לכלול גם סוכרת מסוג 2, מחלת כבד שומני מטבולית- MASLD והצורה הדלקתית והמתקדמת יותר שלה- MASH
מתחרה בתרופות GLP-1 – או משלימה אותן?
בניסויים בעכברים, שילוב TOFA עם סמגלוטייד או עם טירזפטייד הביא לשיפור גדול יותר במשקל, באיזון הגלוקוז, ברמות האינסולין ובטריגליצרידים, בהשוואה לכל טיפול בנפרד. ההיגיון ברור: תרופות האינקרטין מפחיתות את הכנסת האנרגיה באמצעות דיכוי התיאבון, ואילו TOFA מגדילה את הוצאת האנרגיה. לפיכך, החוקרים רואים בה טיפול משלים אפשרי ולא תחליף לתרופות הקיימות.
למרות התוצאות המרשימות, מדובר בשלב פרה־קליני מוקדם מאוד. TOFA עדיין לא נוסתה כטיפול בבני אדם, ולכן אין מידע מספק על בטיחותה, המינון המתאים, אינטראקציות, רעילות ממושכת או יעילות קלינית. כמה מהחוקרים הקימו את חברת- ReRx Therapeutics המפתחת מועמד מתקדם בשם ReRx-001 עובדה המהווה ניגוד עניינים שדווח בפרסום.
TOFA מציגה רעיון מסקרן: טיפול בהשמנה שאינו מסתפק בסגירת “ברז הקלוריות”, אלא פותח את מנגנוני שריפת האנרגיה. הדרך לתרופה מאושרת עוד ארוכה, אך המחקר מסמן יעד מבטיח לדור הבא של הטיפולים המטבוליים, ואולי גם לשילובים שיאפשרו להפחית שומן תוך שמירה טובה יותר על השריר.
