בדיקה רגישה זיהתה בדמם של חולי סרטן הלבלב מקטעי DNA מהגידול, שבדיקת ריצוף גנטי רחב החמיצה. הממצאים עשויים לסייע לזהות כבר בזמן האבחון חולים שנמצאים בסיכון גבוה יותר.
סרטן הלבלב עלה השבוע לכותרות כשהעיתונאית וחברת הכנסת לשעבר שלי יחימוביץ' חשפה כי המחלה אובחנה אצלה בשלב מוקדם, ללא גרורות, ושהיא עברה ניתוח להסרת הגידול. אך גם כשהמחלה מקומית, מהלכה עשוי להשתנות מאוד מחולה לחולה, ובהתאם לכך גם הטיפול.
מחקר חדש בדק אם יש רמזים להבדלים האלה במקטעי DNA קצרים שמשתחררים מתאים בגופנו ונישאים בזרם הדם. אצל חולי סרטן, חלק מהמקטעים הללו, שמכונים circulating tumor DNA, או ctDNA, מגיעים מהגידול ועשויים לשאת בתוכם חלק מהשינויים הגנטיים (מוטציות) שמאפיינים אותו. איתורם בדם יכול לספק מידע משמעותי על המחלה בלי צורך בצעד פולשני יותר של לקיחת דגימה ישירות מהגידול.
אלא שלא תמיד קל למצוא אותם. אצל חולי סרטן הלבלב שלא נמצאו בגופם גרורות באיברים אחרים, כמות המקטעים שמקורם בגידול עשויה להיות נמוכה מאוד. בה בעת, ייתכן שכבר קיימים בגוף מוקדי מחלה זעירים שאינם נראים בבדיקות דימות. המקטעים האלה גם מתפנים במהירות ממחזור הדם, ולכן ריכוזם בו יכול להיות נמוך מאוד. מכאן החשיבות של בדיקות רגישות שמסוגלות לזהות כמויות זעירות של ctDNA, ועשויות לעזור להעריך כבר בזמן האבחון את סיכויי ההישרדות.
חיפוש ממוקד
במחקר החדש, חוקרים מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בארצות הברית עקבו אחר 106 חולים בסוג הנפוץ ביותר של סרטן הלבלב, שמקורו בצינוריות הלבלב ושלא התפשט לאיברים אחרים. רובם קיבלו טיפול כימותרפי מקדים, וחלקם עברו בהמשך ניתוח להסרת הגידול. החוקרים אספו מהם דגימות דם בזמן האבחון, ושוב אחרי הכימותרפיה ואחרי הניתוח, אם עברו טיפולים כאלה. הם השתמשו בדגימות כדי לחפש בהן שינויים גנטיים שמקורם בתאי הסרטן.
הדגימות נבדקו בשתי שיטות. הראשונה הייתה “ריצוף גנטי מהדור הבא” (NGS), שמאפשרת לבחון במקביל עשרות או מאות גֵנים וכך לספק תמונה רחבה של השינויים הגנטיים בדגימה. השיטה השנייה הייתה digital droplet PCR, או בקיצור ddPCR – בדיקת PCR, כמו בדיקות הקורונה המוכרות מימי המגפה, אך נעשית באופן דיגיטלי ומבוססת על חלוקה של הדגימה לאלפי טיפות זעירות, כך שבכל טיפה בודקים בנפרד אם נמצא בה השינוי הגנטי שאנו מחפשים.
בבדיקת ה-ddPCR בחרו החוקרים להתמקד בשלוש מוטציות נפוצות בגֵן KRAS, שבו מופיעים שינויים ברוב הגידולים מהסוג הזה. הבדיקה הזאת ממוקדת ורגישה ומאפשרת לזהות גם מספר קטן מאוד של מקטעי DNA שנושאים את המוטציות שאנו מחפשים. בדיקת הריצוף, לעומת זאת, סורקת הרבה יותר שינויים, אבל בשל סף הזיהוי הגבוה שלה היא עלולה להחמיץ מוטציות שהכמות שלהן בדגימה זעירה.
בסך הכול, דגימות הדם שנלקחו בזמן האבחון של 97 מהמטופלים עברו את שתי הבדיקות. אצל 14 מהם זוהו מוטציות המעידות על DNA שמקורו בגידול בשתי השיטות גם יחד; אצל 49 נמצאו מוטציות רק ב-ddPCR; אצל שלושה רק בריצוף; ואצל ה-31 הנותרים לא נמצאו מוטציות ממקור סרטני.
מה מספרים הסימנים בדם?
השינויים הגנטיים שנמצאו רק בבדיקת ה-ddPCR סיפקו מידע גם על המשך מהלך המחלה. בקבוצה שבה רק הבדיקה הזאת זיהתה את המוטציות, חלפו כ-27 חודשים מהאבחון ועד שמחצית מהחולים מתו; בקבוצה שבה שתי הבדיקות לא זיהו את המוטציות, פרק הזמן הזה עלה לכ-41 חודשים; כששתי הבדיקות זיהו אותן הוא היה קצר במיוחד – כעשרה חודשים בלבד.
הממצאים מלמדים שזיהוי רצפי DNA ממקור סרטני שכמותם קטנה מדי לגילוי בבדיקת ריצוף רגילה יכול לסייע לרופאים להעריך את חומרת המחלה. ייתכן שעצם הנוכחות שלהם בדם מצביעה על כך שיש בגוף החולה יותר תאים סרטניים, או שהגידול שלהם נוטה יותר לשחרר רצפים כאלה לדם.
הקשר למשך החיים לאחר האבחון נמצא בדגימות שנלקחו בתחילת המחקר. בדיקת ה-ddPCR שנעשתה אחרי הכימותרפיה והניתוח עדיין זיהתה מוטציות אצל מטופלים רבים, אך לא נמצא קשר משמעותי בין הזיהוי הזה למשך ההישרדות לאחר מכן. לכן הממצאים תומכים נכון לעכשיו בשימוש בבדיקה להערכת סיכון בעיקר לפני תחילת הטיפול.
למחקר יש מגבלות נוספות: הוא כלל מספר לא גבוה של מטופלים, ומשך המעקב אחריהם לאחר הבדיקות היה קצר ולכן לא מאפשר לבחון את ההשלכות של ממצאי הבדיקות לאורך זמן. כמו כן, בדיקת ה-ddPCR חיפשה רק שלוש מוטציות, ולא יכלה לזהות מקטעי DNA ממקור סרטני שיש בהם שינויים גנטיים אחרים. כדי לברר אם המידע החדש יכול לשפר את הטיפול, יהיה צורך במחקרים גדולים ומגוונים יותר, ובהמשך גם בניסויים שיבחנו החלטות טיפוליות המבוססות על תוצאות הבדיקה.
שתי השיטות עשויות בסופו של דבר למלא תפקידים משלימים. בדיקת הריצוף מספקת תמונה רחבה ועשויה לזהות שינויים גנטיים שאפשר להתאים להם טיפול, ואילו ה-ddPCR בוחנת רק מטרות מוגדרות ברגישות גבוהה במיוחד. שילוב ביניהן עשוי לחשוף כבר בזמן האבחון הבדלים שאינם נראים בבדיקות המקובלות, ולסייע לרופאים להתאים את המעקב למצבו של כל מטופל.
מאת: דר' מעיין אילון-אשכנזי
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
