ה-FDA העניק אישור מואץ (Accelerated Approval) ל-iberdomide בשילוב עם daratumumab and hyaluronidase-fihj ו-dexamethasone, לטיפול בחולים מבוגרים עם מיאלומה נפוצה נשנית או עמידה לטיפול (relapsed or refractory multiple myeloma – RRMM ) שקיבלו לפחות שני קווי טיפול קודמים, כולל lenalidomide ומעכב פרוטאזום.
האישור מעורר עניין מיוחד משום ש-iberdomide הוא התרופה הראשונה ממשפחת CELMoD – Cereblon E3 Ligase Modulator שמגיעה לאישור רגולטורי במיאלומה נפוצה. מדובר בהתפתחות של משפחת התרופות האימונומודולטוריות המוכרת לרוקחים, הכוללת בין היתר lenalidomide ו-pomalidomide, אך עם מנגנון פעולה מתוכנן ועוצמתי יותר.
מיאלומה נפוצה – מחלה שבה העמידות לטיפול היא אתגר מרכזי
מיאלומה נפוצה היא ממאירות המטולוגית שמקורה בתאי פלזמה במח העצם. תאי הפלזמה הממאירים מתרבים באופן בלתי מבוקר ועלולים לייצר כמויות גדולות של חלבון חד-שבטי. המחלה יכולה להתבטא באנמיה, פגיעה כלייתית, היפרקלצמיה, כאבי עצמות ושברים.
בשנים האחרונות השתפר משמעותית הטיפול במיאלומה הודות למעכבי פרוטאזום, תרופות אימונומודולטוריות, נוגדנים חד-שבטיים וטיפולים המכוונים ל-BCMA ובהם CAR-T ונוגדנים דו-ספציפיים. אולם אצל חלק גדול מהמטופלים המחלה חוזרת, ועם כל קו טיפול נוסף עלולה להתפתח עמידות.
כאן נכנס iberdomide לתמונה.
מהו CELMoD – ובמה הוא שונה מהתרופות המוכרות?
כדי להבין את החידוש חשוב להכיר את cereblon – CRBN. זהו חלבון המשמש כחלק מקומפלקס אנזימטי הנקרא E3 ubiquitin ligase . מערכת זו מסמנת חלבונים מסוימים בתוך התא באמצעות ubiquitin, ובכך שולחת אותם לפירוק בפרוטאזום.
Iberdomide נקשר ל-cereblon ומשנה את החלבונים שהמערכת מסמנת לפירוק. בין המטרות החשובות נמצאים גורמי השעתוק Ikaros (IKZF1) ו-Aiolos (IKZF3), החיוניים להישרדותם של תאי מיאלומה ולוויסות פעילות מערכת החיסון.
כאשר iberdomide גורם לפירוק מוגבר שלהם, מתקבלת פעולה כפולה: השפעה ישירה נגד תאי המיאלומה ובמקביל הגברה של הפעילות החיסונית נגד הגידול.
גם lenalidomide ו-pomalidomide פועלים דרך cereblon אך CELMoDs תוכננו להשיג קישור יעיל יותר ל-CRBN ופירוק עמוק ומהיר יותר של חלבוני המטרה. לכן iberdomide עשוי לשמור על פעילות גם במצבים שבהם המחלה כבר נחשפה לתרופות אימונומודולטוריות קודמות.
למה משלבים עם? daratumumab
האישור ניתן ל-iberdomide כחלק ממשטר משולב המכונה IberDd : iberdomide יחד עם daratumumab ו- dexamethasone.
Daratumumab הוא נוגדן חד-שבטי המכוון ל CD38 חלבון המבוטא ברמה גבוהה על פני תאי מיאלומה. הקישור ל-CD38 מאפשר למערכת החיסון לזהות ולחסל את התאים הממאירים באמצעות מספר מנגנונים.
בפורמולציה שאושרה, daratumumab ניתן יחד עם hyaluronidase-fihj – אנזים המאפשר מתן תת-עורי יעיל במקום עירוי תוך-ורידי ממושך. Dexamethasone משלים את המשטר בזכות פעילותו האנטי-מיאלומטית והאנטי-דלקתית.
הנתונים שהובילו לאישור
האישור המואץ התבסס על נתוני מחקר EXCALIBER-RRMM שבו נבדק המשטר IberDd בחולים עם מיאלומה נפוצה נשנית או עמידה.
במחקר נכללו מטופלים שכבר קיבלו טיפולים משמעותיים למחלתם, כולל lenalidomide ומעכב פרוטאזום. נקודת הסיום המרכזית הייתה Overall Response Rate – ORR כלומר שיעור המטופלים שהשיגו תגובה אובייקטיבית לטיפול.
בקרב 155 מטופלים שנכללו בהערכת היעילות, שיעור התגובה הכולל עמד על 74%. מתוכם, 18% השיגו תגובה מלאה או טובה ממנה (CR or better), ו-34% השיגו תגובה חלקית טובה מאוד . VGPR
נתון חשוב נוסף הוא משך התגובה (Duration of Response – DOR) לאחר מעקב חציוני של 7.9 חודשים, החציון של משך התגובה עדיין לא הושג – סימן לכך שאצל חלק ניכר מהמטופלים התגובה נמשכה בזמן ניתוח הנתונים.
ומה לגבי תופעות הלוואי?
כמו בטיפולים רבים במיאלומה, דיכוי מח העצם וזיהומים הם נושאים מרכזיים למעקב.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר, בשכיחות של 20% ומעלה, כללו זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, נויטרופניה, עייפות, שלשול, עצירות, בצקת היקפית, פריחה, COVID-19, דלקת ריאות, כאבי שרירים ושלד ונדודי שינה.
בבדיקות המעבדה נצפו בין היתר ירידה בנויטרופילים, לימפוציטים, טסיות והמוגלובין.
לכן הטיפול מחייב מעקב אחר ספירת דם, סימנים לזיהומים ותופעות לוואי המטולוגיות. נויטרופניה משמעותית עשויה לחייב הפסקה זמנית של הטיפול, הפחתת מינון או טיפול תומך.
אזהרה חשובה: רעילות לעובר
בדומה לתרופות אחרות הפועלות דרך cereblon גם ל-iberdomide קיימת רעילות עוברית משמעותית. התרופה נושאת Boxed Warning בשל הסיכון למומים מולדים או למוות עוברי.
מסיבה זו השימוש בתרופה כפוף לתוכנית REMS – Risk Evaluation and Mitigation Strategy , הכוללת דרישות מחמירות למניעת חשיפה בהריון, בדיקות הריון ואמצעי מניעה מתאימים.
עבור הרוקח, זהו היבט קריטי של הטיפול ולא רק אזהרה פורמלית בעלון.
אישור מואץ – מה המשמעות?
חשוב להדגיש שה-FDA העניק לתרופה Accelerated Approval מסלול זה מאפשר לאשר טיפול למחלה קשה על בסיס מדד ביניים שנחשב מנבא לתועלת קלינית – במקרה זה שיעור התגובה ומשך התגובה.
המשך האישור עשוי להיות מותנה באימות התועלת הקלינית במחקרים נוספים. לכן, למרות הנתונים המעודדים, עדיין נדרש מעקב ארוך יותר כדי להבין את מלוא התרומה של המשטר להישרדות ולהתקדמות המחלה.
השורה התחתונה לרוקחים
Iberdomide אאינו רק “עוד תרופה למיאלומה”. הוא מייצג דור חדש של תרופות המכוונות ל cereblon– ומדגים כיצד ניתן לרתום את מערכת פירוק החלבונים של התא כנגד ממאירות.
עבור חולי מיאלומה שכבר נחשפו למספר משפחות טיפוליות, הופעת CELMoD ראשון עשויה להוסיף אפשרות חשובה לארסנל הטיפולי. עבור הרוקחים, חשוב להכיר במיוחד את מנגנון הפעולה החדש, הסיכון לנויטרופניה ולזיהומים, הצורך במעקב המטולוגי והדרישות המחמירות למניעת היריון.
