מחקר חדש שפורסם בכתב העת Nature Cell Biology חושף מנגנון פעולה מפתיע של תרופות שכבר משמשות לטיפול בסוג מסוים של לוקמיה מיאלואידית חריפה. החוקרים מצאו כי מעכבי FLT3 אינם רק חוסמים אות המעודד את צמיחת תאי הלוקמיה – הם גם פוגעים במערכת ההגנה של התא מפני נזק חמצוני, ובכך עלולים להוביל לצורת מוות תאי הנקראת פרופטוזיס (Ferroptosis).
הממצא עשוי לסייע בהבנת הפעילות של תרופות כמו gilteritinib , ובעתיד אולי גם לספק דרכים חדשות להתמודד עם עמידות לטיפול. המחקר אף מעלה שאלה קלינית מסקרנת: האם צריכה גבוהה של ויטמין E נוגד חמצון מוכר, עלולה דווקא להפחית חלק מפעילות התרופה?
קודם כול – מהי AML ומהו? FLT3
לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) היא ממאירות המטולוגית אגרסיבית שבה תאים מיאלואידיים צעירים ולא תקינים מתרבים במהירות במח העצם, דוחקים את תאי הדם התקינים ופוגעים ביצירת כדוריות אדומות, תאי דם לבנים וטסיות.
AML אינה מחלה אחידה. כיום ידוע כי קיימות בה תת־קבוצות מולקולריות שונות, ואחת המוטציות החשובות ביותר מערבת את הגן FLT3.
FLT3 מקודד לקולטן מסוג טירוזין קינאז הנמצא על פני תאים המטופויאטיים. במצב תקין הוא משתתף בבקרה על גדילה והישרדות של תאים. אולם כאשר קיימת בו מוטציה – במיוחד המוטציה המכונה FLT3-ITD – הקולטן עלול להישאר פעיל באופן מתמשך ולשלוח לתא אותות המעודדים חלוקה והישרדות גם ללא הגירוי התקין.
מוטציות ב־FLT3 נמצאות בכשליש מחולי.AML ו־FLT3-ITD מופיעה בכרבע מהמקרים. לכן פותחו תרופות המעכבות את פעילות הקולטן, ובהן gilteritinib, midostaurin
ו־quizartinib. . אלא שגם עם טיפולים אלה עלולה להתפתח עמידות והמחלה עלולה לחזור.
פרופטוזיס – דרך אחרת להרוג תא סרטני
כאן מגיע החלק המעניין במחקר.
במשך שנים התמקד חלק גדול מחקר הסרטן ב־אפופטוזיס – מנגנון מסודר של “התאבדות” תאית. אלא שתאים סרטניים מסוגלים לפתח מנגנונים המאפשרים להם לחמוק מאפופטוזיס.
פרופטוזיס היא צורת מוות תאי שונה לחלוטין.
המילה נגזרת מ־”Ferro”, כלומר ברזל. בתהליך זה מתרחשת הצטברות בלתי מבוקרת של ליפידים מחומצנים בקרומי התא. הברזל מעודד תגובות חמצון, נוצר נזק הולך וגובר לשומנים המרכיבים את ממברנות התא, ובשלב מסוים התא אינו מסוגל עוד להתמודד עם הנזק ומת.
אפשר לחשוב על כך, באופן ציורי, כתהליך המזכיר “החלדה” ביולוגית: נזק חמצוני מצטבר בשומני הממברנה עד שמערכות ההגנה של התא קורסות.
ומה הקשר בין FLT3 סלניום ו־GPX4?
לתאים קיימת מערכת הגנה יעילה מפני פרופטוזיס. אחד השחקנים המרכזיים בה הוא האנזים GPX4 – Glutathione Peroxidase 4.
GPX4 מנטרל פראוקסידים של שומנים וכך מגן על ממברנות התא מפני נזק חמצוני. הוא שייך למשפחת הסלנופרוטאינים – חלבונים המכילים את יסוד הקורט סלניום, בצורת חומצת האמינו סלנוציסטאין.
החוקרים גילו קשר שלא היה מוכר קודם: פעילות FLT3 מסייעת לתאי AML לייצר GPX4 וסלנופרוטאינים נוספים.
כאשר מעכבים את FLT3 משתבש תהליך מיוחד הנדרש לשילוב סלנוציסטאין בתוך החלבון במהלך תרגומו. כתוצאה מכך יורד ייצור GPX4 ההגנה מפני חמצון שומנים נחלשת, פראוקסידים מצטברים – והתא הופך רגיש לפרופטוזיס.
כלומר מעכב FLT3 עשוי לתקוף את תא הלוקמיה בשתי חזיתות: לחסום אותות המעודדים גדילה והישרדות, ובמקביל להסיר ממנו מנגנון הגנה חשוב מפני נזק חמצוני.
החוקרים הדגימו את המנגנון בתאי AML במעבדה, במודלים של עכברים וגם בדגימות שמקורן בחולי AML והושתלו במודלים של בעלי חיים.
ומה הקשר לוויטמין E ?
אחד הממצאים המסקרנים ביותר במחקר נוגע דווקא לנוגד חמצון מוכר – ויטמין E.
החוקרים בדקו את השפעת gilteritinib במודלים של AML ומצאו כי מתן תזונתי של ויטמין E הפחית באופן משמעותי את האפקט האנטי־לוקמי של התרופה.
ההסבר האפשרי הגיוני מבחינה ביולוגית: ויטמין E הוא נוגד חמצון מסיס בשומן המסוגל להגן על ממברנות מפני חמצון שומנים. אם חלק מפעילות gilteritinib מבוסס על יצירת נזק חמצוני שמוביל לפרופטוזיס, נוגד חמצון חזק עשוי “להציל” חלק מתאי הלוקמיה מהתהליך.
עם זאת, חשוב להדגיש: מדובר בשלב זה בממצא פרה־קליני. המחקר אינו מוכיח כי נטילת תוסף ויטמין E במטופלים מפחיתה את יעילות gilteritinib ולכן אין להסיק ממנו לבדו שיש להפסיק תוספי ויטמין E . בחולי AML נדרשים מחקרים קליניים כדי לברר אם התופעה אכן מתקיימת גם בבני אדם.
למה המחקר חשוב?
המשמעות המרכזית של המחקר אינה רק גילוי מנגנון נוסף של תרופה קיימת. הוא חושף נקודת תורפה מטבולית חדשה בתאי AML עם מוטציות FLT3 .
אם תאים אלה תלויים במיוחד במסלול הסלניום וב־GPX4 כדי להגן על עצמם מפרופטוזיס, ייתכן שבעתיד ניתן יהיה לפתח שילובי תרופות שיחזקו את התהליך – למשל באמצעות פגיעה נוספת במנגנוני ההגנה מפני חמצון שומנים.
גישה כזו עשויה להיות מעניינת במיוחד כאשר מתפתחת עמידות למעכבי FLT3 , אם כי הדרך מממצא מעבדתי לאסטרטגיה טיפולית מוכחת עדיין ארוכה.
השורה התחתונה לרוקח
המחקר מוסיף שכבה חדשה להבנת מעכבי FLT3 . תרופות אלה אינן בהכרח רק “חוסמות קולטן”; הן עשויות לשבש את ייצור הסלנופרוטאין GPX4, להסיר את ההגנה של תא הלוקמיה מפני חמצון שומנים ולהפעיל פרופטוזיס – מוות תאי תלוי־ברזל.
עבור הרוקח יש כאן גם מסר מעניין לגבי תוספי תזונה: “נוגד חמצון” אינו בהכרח תמיד יתרון במהלך טיפול אונקולוגי. הממצא לגבי ויטמין E עדיין אינו בסיס להמלצה קלינית, אך הוא מדגיש מדוע חשוב לברר שימוש בתוספים אצל מטופלים אונקולוגיים ולהימנע מהנחה שתוסף הנמכר ללא מרשם הוא בהכרח חסר השפעה על הטיפול התרופתי.
