סיוע באבחון אנגיואדמה (Angioedema), תורשתית או נרכשת.

בסיס פיזיולוגי

המעכב של C1 אסטראזה (להלן C1 inh) הוא מעכב פרוטאזות גליקופרוטאיני השייך למשפחת ה-serpins. תפקידו העיקרי לבקר ולעכב את מערכת המשלים (complement) בגוף מפני אפשרות של שפעול ספונטאני שלה. מערכת המשלים היא חלק מהמערכת החיסונית של הגוף. היא מורכבת מתשעה מ-9 מרכיבים עיקריים המסומנים כ-C1 עד C9.
הגן באדם המקודד לחלבון זה ממוקם על כרומוזום 11 (11q11-q13.1). מעכב האסטראזה הוא גם חלבון מגיב ל-acute phase, שרמתו בדם בממוצע היא 25 מיליגרם לדציליטר, אך היא עולה פי 2 לערך במצבי דלקת. C1 inh מעכב באופן בלתי-הפיך את 2 הפרוטאזות C1r ו-C1s בקומפלקס C1 של המסלול הקלאסי של המשלים. כך מונע C1 inh את הביקוע הפרוטאוליטי של המרכיבים הבאים של המשלים, C2 ו-C4, על ידי C1. למעשה C1 inh מעכב גם פרוטאזות של המסלול הפיברינוליטי של הקרישה, כמו גם את מסלול ה-kinin. כמו כן C1 inh הוא המעכב הפיזיולגי המשמעותי ביותר של kallikrein. חסר של C1 inh, מאפשר שפעול של kallikrein אנזים הפועל ליצירת bradykinin, שהוא פפטיד המורכב מ-9 חומצות אמיניות המכווץ שריר חלק, מרחיב כלי-דם, ומתווך במצבי דלקת. כמו כן, כיוון שהביקוע של C4 ו-C2 אינו מבוקר, יש שפעול עצמי של מערכת המשלים.

חסר של מעכב אסטראזה C1, כרוך באופן הדוק עם אנגיואדמה תורשתית (hereditary angioedema) או אנגיואדמה נרכשת (acquired angioedema), בהן נפיחות או בצקת נגרמת מדליפה של נוזל מכלי הדם לרקמת החיבור. שכיחות המחלה באוכלוסיה הכללית היא אחת ל-30-50 אלף איש. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילאים, ובאופן שווה בנשים ובגברים. בצורה התורשתית שהיא מחלה נדירה, המצב הנוצר הוא של בצקות בפנים, שפתיים, עפעפיים, לשון, אך גם בדרכי הנשימה, אך בצקות אלה בעור יכולות להופיע באיברי גוף שונים כמו באברי המין, והן מלוות בהתקפים של כאבי בטן. טיפולים באנטי-היסטמינים אינם יעילים במקרים אלה. ב-85% מהמקרים, רמות C1 inh אמנם נמוכות (אנגיואדמה type 1), אך ב-15% מהמקרים רמת החלבון בדם תקינה אלא שהוא אינו מתפקד (אנגיואדמה type 2). בנוסף, חסר ב-C1 inh עלול לשמש רקע למחלות אוטואימוניות, בעיקר SLE, זאת בשל השפעתו הבזבזנית על C3 ו-C4.

הצורה הנרכשת של אנגיואדמה או אנגיואדמה type 3, מופיעה כסימפטום של מחלות ממאירות של מערכת הלימפה דוגמת לימפומה מסוג B, מחלות בהן יש שיבוש בייצור נוגדנים, מחלות אוטואימוניות ועוד.
למרות שפעול עצמי בלתי מבוקר, חשוב להדגיש שרמתם של מרכיבי המשלים השונים דווקא נמוכה בשעת התקפי אנגיואדמה, שכן מרכיבים אלה נצרכים במהירות במצב דמויי-דלקת זה, ואמנם רמה נמוכה של C4 היא המדד האבחוני של אנגיואדמה תורשתית. תרחיש זה אנלוגי לרמות הנמוכות של פקטורי קרישה שמוצאים במפגע קרישת-יתר תוך וסקולארית מפושטת (DIC).
אנשים הסובלים מהתקפים תכופים של אנגיואדמה מטופלים בדרך כלל עם אנדרוגנים סינתטיים מוחלשים כגון Danazol, הדומה לטסטוסטרון, ופועל בעיכוב גונאדוטרופין, ומפחית את מספר ההתקפים במקרים של אנגיואדמה תורשתית, על ידי שהוא מגביר את ייצור C1 inh בכבד. טיפול ותיק יחסית אחר הוא בהזרקה או מתן טבליות של הקסאקפרון (tranexamic acid) למניעה של פעילות אנזימים במערכת ברדיקינין וקליקראין, האחראיים לבצקות. טיפול אחר שהיה למעשה הראשון שאושר בארה”ב בשנת 2008 לגילאים השונים הוא התכשיר Cinryze, שהוא מעכב פרמצבטי של האנזים C1 esterase, והתוצאות בטיפול בו השיגו ירידה משמעותית במספר ההתקפים ובסבל.

שתי תרופות המקובלות גם בישראל לטיפול באנגיואדמה תורשתית הן: א. תרכיז של C1 inh הידוע כ- Berinert P, שיש לו תופעות לוואי מועטות ולכן ניתן לטפל בו בילדים ואף בנשים הרות. ב. Firazyr או Icatibant, המעכב ברדיקינין בדופן כלי הדם. טיפול זה ניתן בעת התקף חריף על ידי זריקה תת-עורית בדופן הבטן, והוא מקצר משמעותית את משך ההתקף.

טיפול על ידי הפקת C1 inh מפלזמה של תורמי דם היא יקרה ואף לא בטיחותית. קשה היה לייצר C1 inh בטכנולוגיה של מולקולה רה-קוביננטיה בחיידק E. Coli כיוון שחיידק זה אינו מסוגל להביא לגליקוזילציה של גליקו-חלבון זה שהוא עשיר מאוד בשרשראות סוכריות. החלבון ללא החלק הסוכרי (שאגב אינו חיוני לפעילות עיכוב הפרוטאזות) הוא בעל תקופת מחצית חיים קצרה ביותר בדם, ולכן אינו יעיל לטיפולים. לאחרונה החלו מייצרים את המעכב עם המכלול הסוכרי שלו בארנבות טרנסגניות.

פענוח תוצאות הבדיקה

מדידת 1 inh במעבדה יכולה להיעשות או על ידי שיטות אימונולוגיות תוך שימוש בנוגדן כנגד חלבון זה, בשיטת של אימונודיפוזיה באגר, או על ידי מדידה נפלומטרית. גישה אחרת היא במבדק תפקודי, על ידי מדידת כושר העיכוב של הפלזמה הנבחנת של פעילות אסטראזה על המצע acetyl-L-tyrosine ethyl ester.

בנוסף למקרים של אנגיואדמה בהם רמת C1 inh בנסיוב נמוכה, מוצאים לעתים רמות נמוכות של מעכב זה גם במחלות אוטואימוניות כמו SLE.

כיוון ש C1 inh הוא מגיב “פאזה חריפה”, ורמתו תעלה במצבי טראומה או דלקת, יש הממליצים שמדידת רמתו בחשודים לאנגיואדמה תתבצע במקביל למדידת מדד הדלקת CRP. במקרה של CRP מוגבר מאוד, יש להביא זאת בחשבון שכן תוצאת מדידת C1 inh יכולה להיות מוּטה כלפי מטה, באופן שלא ישקף נאמנה את התקף האנגיואדמה.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש לקחת דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב), ולהקפיד מאוד על קירור הדגימה והעברתה במהירות האפשרית למעבדה. דגימת דם שלא נשמרה בקרח, או שחלפו למעלה מ-60 דקות לפני הסרכוז, או נסיוב המוליטי במקצת, הן סיבות לדחיית הדגימה.