מחלות מוח ניווניות, ביניהן מחלת אלצהיימר, משפיעות על אחוזים ניכרים מהאוכלוסייה ושכיחותן גבוהה אצל אנשים בגיל השלישי. הן מהוות אתגר בריאותי משמעותי, אך למרות זאת אין בארגז הכלים הרפואי טיפולים יעילים שיוכלו להיטיב עם החולים. הגורמים שעומדים בבסיסן של מחלות אלה עדיין לא ברורים במלואם, והיות שהן פוגעות במוח, איבר מיוחד שמבודד חלקית משאר הגוף, קשה לפתח עבורן טיפולים חדשים. במחקר חדש, שנערך בשיתוף מעבדתו של עידו עמית ממכון ויצמן למדע, ניסו חוקרים לטפל במחלת אלצהיימר בשיטה הקרויה CAR-T, שעד היום שימשה בעיקר לטיפול בסרטן. הטיפול הצליח לשפר את מצב רקמת המוח של עכברים. הממצא המבטיח עשוי לסלול את הדרך לטיפול חדש בחולי אלצהיימר ואולי אף במחלות מוח ניווניות נוספות.
המחלה המסתורית של המוח המבוצר
במאה הקודמת הדעה הרווחת הייתה שתאי מערכת החיסון לא יכולים לחדור מעבר למחסום הדם-מוח ולסכן את שלמות המוח הרגיש. התפיסה הקיצונית הזו עודכנה, בין השאר בזכות עבודתה של מיכל שוורץ ממכון ויצמן למדע, שהראתה שיש במוח פעילות מבוקרת של מערכת החיסון, שאף חשובה מאוד לתפקודו. כיום חוקרים רבים מתייחסים לממשק שבין מחלות מוח ניווניות למערכת החיסון, וסבורים שפעילות לא תקינה שלה עלולה להוביל להצטברות של פסולת תאית ולהתפתחות דלקת, וכך לתרום להתפתחות המחלות. מחלת אלצהיימר היא דוגמה למחלה כזאת. היא מתאפיינת בהתדרדרות מתמשכת בזיכרונם של הלוקים בה ובתפקודם השכלי, והיא נפוצה מאוד: כ-11 אחוזים מאוכלוסיית ארה”ב בגיל 65 ומעלה חולים בה. עם זאת, עדיין לא ברור למה היא מתפרצת.
כבר זמן רב ידוע שאצל חולי אלצהיימר מצטברים משקעים של חלבון בשם עמילואיד בטא בין תאי העצב במוח. טיפולים רפואיים רבים התמקדו במשקעים האלה, אך יעילותם לא הודגמה באופן חד משמעי, ולאחרונה חל שינוי בתפיסה. כיוון שהורדת כמות משקעי העמילואיד בטא לא תמיד היתרגמה לשיפור בתסמיני המחלה, חלק מהחוקרים סבורים שהמחלה לא נגרמת בעקבות ההצטברות שלהם, אלא שהם מופיעים לאחר שהמחלה כבר החלה.
להתאים את התאים
במחקר החדש, שפורסם בכתב העת PNAS, ניסו החוקרים גישה טיפולית שונה. במקום לטפל ישירות במשקעים או בתאי המוח הספציפיים שהחלו להתנוון, החוקרים ניסו להפעיל מקומית את מערכת החיסון. לשם כך הם השתמשו בשיטה מוכרת מתחום הסרטן בשם CAR-T, שפיתח החוקר הישראלי זליג אשחר, זוכה פרס ישראל שנפטר לאחרונה. השיטה מבוססת על תאים של מערכת החיסון בשם תאי T, שחלקם יודעים להרוג תאים פולשים או פגועים המזיקים לגוף. תאי מערכת החיסון מופקים מדמם של המטופלים ועוברים תהליך של הנדסה גנטית כדי שייצרו חלבונים ספציפיים ויציבו אותם על הקרום החיצוני של התאים. החלבונים האלה יכולים להיקשר אל תאי הגידול הסרטני שבו מנסים לטפל, ובעזרתם תאי ה-T המהונדסים מזהים את התאים הסרטניים ופועלים נגדם באופן ספציפי, תוך הימנעות מפגיעה בתאים אחרים בסביבה.
במחקר הנוכחי החוקרים ניסו להשתמש באותה שיטה, עם שינוי חשוב: במקום שיזהו תאים סרטניים, הם ניסו לגרום לתאי ה-T לזהות משקעי עמילואיד בטא ולפעול בסביבתם. כדי לא לסכן את המוח בתגובה חיסונית חזקה שעלולה להזיק לו, החוקרים השתמשו רק בתאי T מסוג CD4, שאינם הורגים את תאי המטרה שלהם, אלא מפרישים בסביבתם חומרים שמגייסים את מערכת החיסון. פעילותם גורמת לפינוי פסולת תאית מהאזור ומונעת מצב מסוכן של דלקת כרונית.
פחות משקעים
המחקר נערך על עכברים שעברו הנדסה גנטית כדי שבמוחם יתפתחו משקעי עמילואיד בטא. עכברים אלה משמשים לחקר מחלת אלצהיימר. חלק מהעכברים קיבלו בזריקה תאי T שהותאמו לזהות משקעי עמילואיד בטא, ואחרים קיבלו תאי T שהותאמו לזהות חלבון אחר, ושימשו כקבוצת ביקורת.
החוקרים בחנו את מוחותיהם של העכברים לאחר שישה שבועות. התוצאות היו חיוביות: אצל העכברים שטופלו בתאי ה-T שזיהו עמילואיד בטא תאים לא מהונדסים של מערכת החיסון נמשכו לאזורים הרלוונטיים במוח, חלה הפעלה של תאי מוח חיסוניים הנקראים מיקרוגליה, והיו פחות משקעים. אף שידוע שהפחתת המשקעים אינה בהכרח מתורגמת לשיפור קליני במחלת אלצהיימר, הירידה בכמותם משמשת אינדיקציה לכך שהטיפול משפיע באופן חיובי על מצב הרקמה המוחית באזור הפגוע.
הממצאים מעידים על פעילות ניכרת של תאי CD4 שהפרישו חומרים בשם ציטוקינים, שפעילותם גורמת להפעלת המערכת החיסונית, וזוהי עדות להצלחת התהליך. השינויים החיוביים נצפו בעיקר בקרומים שעוטפים את המוח. קרומי המוח משמשים נקודת מפגש בין מערכת החיסון למוח עצמו, פעילות מערכת החיסון בהם חזקה יותר מברקמת המוח העיקרית והם מאפשרים בין השאר פינוי של פסולת מהמוח.
סוגיה נוספת שעלתה במחקר היא השיטה שבה גרמו החוקרים לתאי ה-T לייצר את החלבון הרלוונטי לזיהוי משקעי העמילואיד בטא ולהציגו. השיטה המקובלת מבוססת על החדרה של DNA לתאים, והיא מובילה לשינוי ארוך טווח. בשל רגישותו של המוח, יש לחשוב מראש על סיכון של הפעלה מוגברת של מערכת החיסון, שתגרום לתגובה אוטואימונית או לפגיעה לא ספציפית בתאים תקינים באזור המטרה. כדי להתמודד עם הבעיה הזו, החוקרים בדקו אם אפשר להתאים את תאי ה-T בשיטה קצרת טווח שמבוססת על החדרת RNA לתאים. בשיטה הזו התא מייצר את החלבון הרלוונטי כשה-RNA שהוחדר אליו מכיל את המידע הנחוץ לייצור של החלבון, אך לאחר שה-RNA מתפרק, הוא מפסיק לייצר עוד עותקים של החלבון. כך האפקטים המזיקים, אם יתרחשו, ידעכו מעצמם. התברר שגם בגישה קצרת הטווח הטיפול עבד: לאחר החדרת תאים אלה לעכברים, כמות המשקעים במוחותיהם ירדה וחל שיפור במדדים נוספים שקשורים לתגובה דלקתית מקומית ולבריאות רקמת המוח. ייתכן שבעתיד החדרת RNA תשמש פתרון להתאמה זמנית וקצרת טווח של תאי T, שיפתרו את הבעיה אך לא יפעלו במוח יתר על המידה.
צעד ראשון
הפוטנציאל לשימוש ב-CAR-T לטיפול במחלות מוח ניווניות גדול, והחוקרים כבר מתכננים ליישם את השיטה בהקשרים נוספים. “המוח הוא יחסית מבודד מבחינה חיסונית”, אמרו רותם שליטא ומיה בן יהודה, שהשתתפו במחקר, בריאיון לאתר דוידסון. “אנחנו מעוררים בו פעילות חיסונית שבאופן טבעי יותר קשה לה להתרחש ונותנים לגוף לטפל בנזקים בעצמו. חשוב לציין שהיתרון שבשיטה הזו לא ייחודי לאלצהיימר, אנחנו נמצאים בשלבים מתקדמים של מחקרים דומים שעוסקים בשבץ ובטרשת נפוצה, וגם שם הפעלה ממוקדת של מערכת החיסון במוח יכולה להביא להשפעה חיובית ולשפר את ההתמודדות של המטופל עם המחלה”.
אומנם מדובר במחקר ראשון מסוגו שנערך על עכברים ועוסק בגישה רפואית שיש להמשיך ולחקור את היתכנותה בבני אדם, אך הרעיון נראה מבטיח. חשוב לציין שהירידה בכמות המשקעים במוח מעידה על פעילות חיובית באזור המטרה, אך מחקרים עתידיים עדיין יצטרכו להראות שהטיפול בטוח ושחל שיפור ממשי בתסמינים עצמם לפני שהמחקר יוכל לעבור לשלב הקליני, בבני אדם. בכל מקרה אפשר להיות אופטימיים: ייתכן שבעתיד ישתמשו בגישה זו, או בגישה דומה לה, בטיפול במחלות מוח, ושיהיה קל יותר לטפל במחלות שכיום אין להן מרפא.
מאת: טל פישר
באדיבות מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
https://davidson.weizmann.ac.il/
